【專家論壇】輕度支氣管哮喘治療策略的商榷

本文來源：中華結核和呼吸雜誌, 2018,41(7) : 572-576.

支氣管哮喘(哮喘)作為慢性氣道炎症性疾病，目前全球至少有3億，中國大陸地區至少有3 000萬哮喘患者。雖然在發達國家和地區哮喘發病似乎已進入平台期，但是我國的發病率仍呈上升趨勢。在既往哮喘指南和臨床實踐中，根據哮喘癥狀及所需治療級別，哮喘可分為輕度間歇(intermittent asthma)、輕度持續(mild persistent asthma)、中度持續和重度持續。儘管近年全球哮喘防治創議(the global initiative for asthma，GINA)逐漸淡化了輕度間歇和輕度續性哮喘的嚴重程度分級，將其統一為輕度哮喘，但此分級在臨床研究工作中仍有重要意義。

目前各國哮喘防治指南均推薦根據治療後哮喘控制水準，對治療方案進行動態調整，即所謂升降級治療(stepwise)，升降級的維持療程一般為3～6個月。哮喘分級治療對改善哮喘病情、保護肺功能、提高生活品質，同時減少藥物不良反應產生了積極影響。絕大多數哮喘患者從中受益，病情得到良好甚至完全控制。輕度哮喘接受第1級(Step 1)或者第2級(Step 2)治療方案，便能獲得良好控制。基於人群的流行病學研究結果顯示，50%以上的哮喘患者為輕度哮喘，然而此類患者目前未受到足夠重視。多個哮喘防治指南(表1₂₂-agonists，SABA)，輕度持續哮喘規律使用低劑量吸入糖皮質激素(inhaled corticosteroids，ICS)且按需使用SABA。這些指南性推薦意見，為全球輕度哮喘的整體控制發揮了重要作用，但是亦有部分不足和矛盾之處，臨床證據品質亦不高，且這些推薦治療策略可能在真實世界難以奏效。

表1 各支氣管哮喘防治指南對於第1/2級治療方案推薦

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指南	第1級治療方案	第2級治療方案
GINA	推薦控制藥物：無其他選擇控制藥物：低劑量ICS緩解藥物：按需使用SABA	推薦控制藥物：低劑量ICS其他選擇控制藥物：LTRA，茶鹼緩解藥物：按需使用SABA
NAEPP	推薦控制藥物：無其他選擇控制藥物：無緩解藥物：按需使用SABA	推薦控制藥物：低劑量ICS其他選擇控制藥物：色甘酸，LTRA，奈多羅米，茶鹼緩解藥物：按需使用SABA

英國哮喘管理指南

推薦控制藥物：無其他選擇控制藥物：無緩解藥物：按需使用SABA，吸入異丙托溴銨，茶鹼

推薦控制藥物：低劑量ICS其他選擇控制藥物：色酮，LTRA，茶鹼緩解藥物：按需使用SABA

西班牙哮喘管理指南

SABA，吸入抗膽鹼能製劑

推薦控制藥物：低劑量ICS，LTRA其他選擇控制藥物：色酮，茶鹼緩解藥物：按需使用SABA

日本成人哮喘指南推薦控制藥物：低劑量ICS其他選擇控制藥物：LTRA，茶鹼緩解藥物：按需使用SABA推薦控制藥物：ICS/LABA其他選擇控制藥物：低至中等劑量ICS，ICS聯合LTRA，ICS聯合茶鹼緩解藥物：按需使用SABA沙烏地阿拉伯哮喘指南推薦控制藥物：無其他選擇控制藥物：無緩解藥物：按需使用SABA推薦控制藥物：低劑量ICS其他選擇控制藥物：LTRA緩解藥物：按需使用SABA註：GINA：全球哮喘防治創議；NAEPP：美國哮喘教育和預防計劃；ICS：吸入激素；LTRA：白三烯受體拮抗劑；SABA：短效β₂-受體激動劑

按需使用SABA

₂₂₂腎上腺素受體的藥物，其良好的舒張支氣管平滑肌作用，常用於氣道阻塞性疾病的治療，如哮喘和慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)等。按作用時間長短，可分為短效β₂₂₂₂₂agonists)。儘管指南推薦SABA為輕度哮喘按需治療方案(表1)，但亦存在矛盾之處。

首先，就第1級治療方案而言，按需使用SABA與哮喘的病理矛盾。哮喘作為慢性氣道炎症性疾病，輕度哮喘患者氣道炎症仍然持續存在，但是該推薦意見並無針對氣道炎症的藥物。相反，體外實驗結果證實，SABA可誘導2型T細胞產生促炎因子，這與以抗炎為中心的哮喘治療理念相悖。此外，把按需使用SABA作為優先推薦的治療方案，可能讓患者誤將SABA而不是ICS視為哮喘治療的核心藥物，這可能會影響後續的更新治療。

其次，在接受第2級治療方案中，推薦按需使用SABA亦存在不足。哮喘的臨床表現為喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，哮喘病程中常伴隨著這些癥狀的波動。當哮喘癥狀出現或加重時，通常伴隨氣道炎症的增加。按需使用SABA可以快速緩解臨床癥狀，卻不能控制炎症。此外，由於SABA帶給患者的直觀感受，可能使患者錯誤地認為SABA是一種"快速、有效、方便且經濟"的治療藥物，使患者產生對SABA的依賴和對規律維持治療藥物(如ICS等)的抵製。患者長期過度依賴SABA會導致腎上腺素受體耐受，進而增加哮喘急性發作和住院的風險，甚至輕度哮喘相關的死亡。

規律使用ICS

輕度持續哮喘患者規律使用低劑量ICS可以減少哮喘相關癥狀，增加患者肺功能，改善患者生活品質，並且可有效減少哮喘急性發作和哮喘相關住院和死亡。雖然規律使用低劑量ICS具有眾多優點，但是指南關於推薦規律使用低劑量ICS仍有一些問題需要思考。

首先，輕度哮喘患者按需使用SABA>2次/周或者2次/月，指南推薦應規律使用低劑量ICS治療，而具體推薦劑量卻很模糊。研究結果證實，輕度哮喘患者使用雙倍劑量的ICS並不能減少哮喘急性發作，但是完全不使用ICS卻會增加哮喘急性發作的風險。這就導致輕度哮喘的激素推薦劑量成為一個懸而未決的問題。此外，由於糖皮質激素的敏感性存在個體差異，尋找一個適合所有人的激素推薦用量非常困難。

其次，依從性是規律使用低劑量ICS臨床療效的保證。哮喘患者用藥依從性差和哮喘急性發作相關，但是多數患者(特別是輕度哮喘)仍傾向於間歇或者按需使用藥物。我們在PubMed上以"asthma"、"ICS"、"real-world"、"real-life"、"pragmatic"和"naturalist"為關鍵詞檢索，探索真實世界規律使用ICS的依從性。截止至2017年5月，共檢索到59項研究，11項研究被納入分析，其中有8個隊列研究，3個隨機對照試驗。我們使用天數佔比(proportion of days covered，PDC)判斷規律使用ICS的依從性，定義為總的使用藥物天數除以總觀察天數。結果發現，真實世界哮喘患者"規律"使用ICS的依從性僅37.6%(95% CI為33.1～ 42.2，表2)，較低的依從性可明顯降低ICS的療效。同樣，亞太地區的流行病學調查結果顯示，輕度持續哮喘患者中有54.3%使用速效支氣管舒張藥物(如SABA)，而僅有14%使用控制藥物(如ICS)。此外，為防止12周甚至更長時間出現一次哮喘急性發作，推薦每天規律使用ICS，並未尊重患者治療偏好，這樣的治療決策可能會降低患者用藥依從性。

表2 真實世界研究的ICS依從性

嚴重程度
	輕中度哮喘	2	221	35.3	17.2～53.3
	輕～重度哮喘	7	46 016	36.8	21.4～52.1
研究設計
	RCT	3	3 750	37.7	35.6～39.7
	觀察性研究	8	47 458	37.1	23.1～51.1
	<12	6	42 251	36.1	21.4～50.9
	>12	4	8 788	42.7	31.9～53.3
所有研究		11	51 208	37.6	33.1～42.2

註：ICS：吸入糖皮質激素；RCT：隨機對照試驗

按需使用吸入激素

₂-受體激動劑

基於以上指南推薦中的不足，迫切需要其他可行的針對輕度哮喘的管理方案。按需使用吸入激素聯合速效β₂₂-agonist，ICS/FABA)似乎是一個可行的管理方案。該方案源於使用單一吸入裝置以維持緩解治療(single inhaler for maintenance and reliever therapy，SMART)策略，是SMART的發展和延伸。在中～重度哮喘患者中，相對於指南推薦的其他治療方案，SMART能明顯減少重度哮喘急性發作和全身激素使用。基於相關證據源於中～重度哮喘患者的臨床試驗，導致該方案無可靠證據(外在真實性)向輕度間歇和輕度持續哮喘患者推廣。近年，已有相關研究探討了輕度哮喘患者按需使用ICS/FABA的可行性，新近我們的概念驗證性薈萃分析(proof-of-concept meta-analysis)結果為輕度哮喘按需使用ICS/FABA提供了前期定量數據。按需使用ICS/FABA治療策略具有以下一些優點。第一，該方案同時包含緩解臨床癥狀的成分(FABA)和控制氣道炎症的成分(ICS)。指南推薦的輕度哮喘患者治療方案中，按需使用ICS/FABA較按需使用SABA更加符合哮喘的炎症病理過程。我們的研究結果顯示，按需使用ICS/FABA較按需使用SABA可明顯減少中～重度哮喘急性發作和重度哮喘急性發作風險，且能延長自入組至第1次哮喘急性發作的時間(圖1，圖2)。此外，聯合使用ICS可逆轉FABA可能導致的β₂腎上腺素受體耐受和促炎因子釋放。

▲圖1 入組至第1次哮喘急性發作時間的生存曲線

▲圖2 按需使用ICS/FABA(303例)、按需使用FABA(248例)及規律使用ICS(288例)間的風險比

第二，按需使用ICS/FABA可以根據患者的癥狀變化有效調節ICS用量，做到"精準"用藥。規律使用低劑量ICS的激素用量是按需使用ICS/FABA的2～5倍，激素暴露的增加常伴隨其相關不良反應的增加。一項為期44周的臨床研究結果顯示，與按需使用SABA組比較，規律使用ICS組的小孩身高增長減少1.1 cm(SD＝0.3)，而按需使用ICS/FABA組的小孩身高增長差異無統計學意義(0.3 cm，SD＝0.2)。另一項研究結果亦顯示，經16周治療，按需使用ICS/FABA組較規律使用ICS組的小孩身高多增加0.2 cm。

第三，按需使用ICS/FABA較規律使用ICS在依從性方面更有優勢。真實世界數據顯示，哮喘患者規律使用ICS的依從性僅37.6%。雖然已有多項研究探索提高患者規律使用ICS依從性的策略，如視聽裝置(audiovisual reminders)、電子監督裝置(electronic monitoring)、基於電話的自動應答系統(interactive voice response system via mobile phone)、簡訊提醒(text message reminders)和患者教育(patient education)等，但這些方法提高依從性有限(4%～20%)。基於具有高依從性哮喘人群的隨機對照臨床研究結果表明，與規律使用ICS(依從性>75%)比較，按需使用ICS/FABA存在偏高的中～重度哮喘急性發作(RR＝1.39, 95% CI為1.08～1.79)和重度哮喘急性發作(RR＝1.34, 95% CI為1.02～1.75)風險，但是自入組至第1次哮喘急性發作的時間差異無統計學意義(HR＝1.30, 95% CI為0.81～2.08)。鑒於真實世界較低的依從性，規律使用ICS極可能難以在真實世界奏效。此外，與上述被動提升患者依從性策略比較，按需使用ICS/FABA在提升依從性方面更為主動，且按需使用的用藥方式在醫患溝通上亦更容易獲得患者的理解。

基於以患者為中心的共同決策(shared decision-making)模式，尊重和回應患者個人偏好、需求和價值觀，我們認為輕度間歇和輕度持續哮喘患者按需使用ICS/FABA是一可行的治療策略。儘管有兩項涉及輕度哮喘患者按需使用ICS/FABA的隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCT)正在進行，但並非是真實世界研究，未來真實世界高品質觀察性資料庫研究(observational database studies)或真實世界的RCT有望能解決這些疑問。

總之，現有哮喘指南關於輕度哮喘第1級治療方案，推薦按需使用SABA與以抗炎為中心的哮喘治療理念相悖，第2級治療方案不能及時緩解氣道炎症，而且規律使用低劑量ICS在激素推薦劑量和依從性方面同樣存在諸多疑問或不足。按需使用ICS/FABA可能是一種切實可行的治療選擇，它符合哮喘的病理過程，能減少激素的暴露且不依賴用藥依從性，有益於輕度哮喘患者的管理和總體控制。