乳腺外科醫生要丟飯碗？乳腺癌新輔助化療後或可免除手術

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X光立體定向引導真空輔助旋切活檢或是預測無需手術的新輔助化療後乳腺癌患者的最佳方法。

文丨祝旭龍

對於三陰性和HER2擴增型乳腺癌來說，新輔助治療常常能帶來很好的收效，病理完全緩解（pCR）率較高。然而，由於缺乏有效的pCR預測指標，臨床完全緩解（cCR）的患者，即使已經達到pCR，也不得不接受手術。

外科醫生往往只能說：「好吧，我們知道你的腫瘤已經不見了，但你還是需要把乳房交給我，來證明我們所看到的。」對於這些患者，手術似乎不再是一種治療手段，而是一種檢驗治療結果的手段。

那麼是否有可能準確預測那些已經達到pCR的患者，從而免於手術呢？近期研究為我們帶來了好消息。

2018年，《腫瘤外科學年鑒》在線發表了美國MD安德森癌症中心（MD Anderson）乳腺腫瘤外科Henry M. Kuerer教授團隊的一篇文章，名為「活檢檢測乳腺癌新輔助化療（NAC）後pCR的可行性試驗：影像學評價及相關終點」。

這項前瞻性試驗納入了40例（T1-3、N0-3、M0三陰性/HER2陽性）的乳腺癌患者，給予新輔助治療後，通過超音波或X光定位，對殘留的腫塊、鈣化、影像學異常位置做了穿刺活檢，其中檢測到19名患者達到了pCR。

經證實，這種檢測方法的敏感性、特異性和準確性分別為100%、95%、98%，均高於單純影像學檢查。這其中，X光引導下活檢的準確性較超聲引導下活檢更高。

下面就將文章分享給大家。

圖1：研究發表在Annals of Surgical Oncology雜誌

乳腺癌術前新輔助化療的廣泛應用和過去10年pCR率的增高，使人們開始關注在特殊情況下不做手術的可能性。pCR率隨分子分型的不同而有所差異，目前報導比率最高的的是HER2陽性和三陰性乳腺癌（40%-75%） 。

傳統的成像方式，如乳腺X光（MMG）和超聲（US）對新輔助化療後治療反應的預測精度有限（分別為30%和60%）。乳腺磁共振成像（MRI）對pCR的判定具有較高的敏感性，但特異性低（60%-83%），使得MRI無法安全地判定患者是否可以免除手術。

影像引導下對瘤床穿刺活檢（IGBx）可能是一個可接受的替代方案，以識別患者是否達到pCR。事實上，多項關於術前IGBx預測pCR的臨床試驗正在進行當中。本臨床試驗的主要目標就是評估IGBx對乳腺癌患者新輔助化療後pCR評估的準確性。雖然既往研究表明，IGBx可以準確地識別pCR（98%）。然而，次要研究目標，IGBx的影像學分析尚未報導。

研究方法

首先來了解下研究的方法。

■ 入組患者

這項可行性研究隻納入HER2陽性和三陰性乳腺癌亞型，這兩種亞型的乳腺癌有較高的可能性實現pCR。這些患者都符合：MD Anderson乳腺外科、穿刺確診HER2陽性或三陰性乳腺癌的女性、分期在T1-3+N0-3+M0、接受新輔助化療，符合試驗條件的患者經MD Anderson機構審查委員會批準，並簽署書面知情同意書。

■ 基線影像和新輔助化療後的影像

患者在初始和新輔助化療完成後均進行X光和超聲檢查。乳腺X光根據閱片醫生的要求常規取得3-4個角度的視圖。每個患者進行全乳房和腋窩的超聲檢查，以及病灶局部超聲檢查。

■ 影像分析及活檢

根據美國放射協會的第五版乳腺影像報告和數據系統（BI-RADS）分類法描述影像學檢查結果。分別用X光和超聲記錄腫塊的三維大小。影像學完全緩解（rCR）定義為新輔助化療後影像學未見異常。對有殘留鈣化或無影像學異常的患者推薦使用X光定位，對於有殘留腫塊、超聲可見的結構變形或不適合X光定位的病灶（較深的病變、距皮膚1-2cm的病變、腋尾區病變）推薦使用超音波定位。

所有患者均接受超音波或X光定位的細針穿刺和真空輔助旋切活檢（VACB）。取出了化療前的定位夾後而在活檢腔放入新的定位夾，或是在相鄰位置保留前後兩個定位夾，才被認定為準確完成目標。通過穿出標本的X線拍片+穿刺前、穿刺後的乳腺X光來估算鈣化的清除率，分為小於50%、50% - 90%或大於90%。

研究結果

接下來一起看下研究的結果如何。

本研究入組40例浸潤性導管癌患者。中位年齡是50.5歲（26-76歲），其中14名患者是HER2陽性（8例ER/PR+，5 例ER/PR-，1例ER+/ PR-），26名患者是三陰性。36例患者為T1-2，38例患者為高分級腫瘤。最終19例患者達到了pCR：HER2陽性患者為6/14，三陰性患者為13/26。

■ X光與超音波的成像表現與pCR不相關

基線和活檢前的影像學數據見表1。未達到pCR的患者，從基線到活檢前腫瘤大小的中位縮小數值為0.7cm（4.5-0.3cm）。對於pCR的患者，超音波檢查顯示腫瘤中位縮小1.8cm（4.9-2.9cm）；X光檢查顯示中位縮小1.5cm（4.2-0.2cm）。X光與超音波的成像表現（如乳房密度）與pCR沒有關聯性。

表1：患者基線和活檢前影像學數據

超音波與X光表現對應pCR的結果見表2。在19例pCR患者中，有12例（63%）在至少1中成像方式上顯示異常，5例具有腫塊/結構異常，1例有腫塊伴鈣化，6例僅有鈣化。

表2：影像和影像引導的活檢對pCR的預測價值

14例基線檢查即有鈣化的患者中，13例在新輔助化療後有鈣化殘留，但均未發現殘留鈣化的增加。無殘留鈣化的1例患者及7/13例有殘餘鈣化的患者達到了pCR（5例HER2陽性，2例三陰）（圖2）。5/17新輔助化療後具有殘留腫塊的患者達到了pCR（1例HER2陽性，4例三陰）。

8例患者達到了影像學完全緩解，化療前，這些患者7人有腫塊，1人有腫塊伴鈣化。8人中，其中1名之前有腫塊的患者，在之後的手術標本中見到癌殘留。

圖2： 一名66歲三陰性乳腺癌女性，左乳。

a. 基線視圖顯示一個2.5cm圓形腫塊，伴多形性鈣化（箭頭）；b. 基線超音波顯示一個2.6cm邊緣模糊、回聲不均勻的橢圓腫塊； c. 新輔助化療後X光顯示一個1.5cm範圍殘餘的多形性鈣化 ，夾子標記（箭頭），未發現殘餘腫塊； d. 新輔助化療後超音波看不到腫塊，只有夾子的影像（箭頭）； e X光引導下活檢放置新夾子，可以在創腔看到兩個夾子（箭頭）； f. 活檢標本拍片看到切除的鈣化，但病理未見殘餘癌，手術標本也證實達到pCR。

■ 相比B超，X光引導活檢的陽性預測更高、錯誤率更低

25例患者在術前接受了X光定位活檢，15例患者接受了超音波定位活檢，X光定位獲得的中位活檢條數明顯高於超音波（12 vs. 8）。獲得條數較少的患者（4-6條）多是因為腫塊靠近皮膚或胸壁，或活檢過程中出血較多。

所有患者均接受兩針細針穿刺。X光引導活檢對於pCR的陽性預測價值遠高於超音波（100 vs. 60%, P<0.05）。同樣的，X光引導活檢的錯誤率也更低（0 vs. 40%, p<0.05）。在沒有微小鈣化的亞組，X光定位的準確性也高於超音波（100 vs. 92%）。

■ pCR預測準確性：旋切>細針

聯合細針及旋切活檢對於pCR的預測見表2。聯合細針及旋切活檢檢測到所有的pCR病例，然而，細針活檢漏掉了11例殘留癌的病例，旋切活檢漏掉了2例殘餘癌。對於總的準確率，旋切對細針是95% vs. 73%。

在40個患者當中，細針聯合旋切檢測漏掉了1例殘餘癌的患者，這一例假陰性的患者後來於靠近皮膚處發現癌灶，由於病變位置太靠近皮膚（圖3），患者只在X光定位下取得4條組織。

圖3：一名76歲HER2陽性乳腺癌女性，左乳。

a. 活檢前超音波顯示1處2cm的殘餘腫塊（箭頭），可以看到治療前的腫瘤標記夾靠近皮膚； b. 用一個21-G的針做細針穿刺（箭頭） ，總共2針； c. 超聲引導下真空輔助旋切活檢，用9-G的活檢針，得到4條組織； d. 活檢的最後放置一枚新夾子在原夾子的旁邊。

另一例患者（圖4），旋切活檢未見癌，但在細針穿刺標本中看到癌組織。他的術前X光顯示，靠近胸壁的位置有一處非對稱性緻密組織並有夾子標記；術前超音波發現夾子標記處結構紊亂。由於病灶的位置較深，所以給這位患者使用了超聲引導下活檢，取得了6條組織。穿刺後的X光顯示穿刺位置是正確的，並且前後留下的夾子在相鄰位置。這兩個旋切活檢的假陰性病例，都是取得了較少的穿刺條數（4和6）。

圖4：1名48歲三陰性乳腺癌女性，右乳。

a. 穿刺前X光顯示一處1.7cm局限性非對稱組織，可看到瘤床的標記夾在靠近胸壁的深面； b. 穿刺前超音波顯示原瘤床區域有腺體形態異常，可以看到標記夾； c. 瘤床細針穿刺2針（箭頭）； d. 旋切活檢取得6條組織； e. 過程的最後在原標記夾旁邊放置新標記夾； f. 活檢結束後，X光顯示活檢腔兩枚相鄰標記夾。

對於13例發現殘餘鈣化的患者，11例是通過X光活檢，2例通過超音波活檢。活檢過程中的鈣化清除率，5名患者<50%，5例患者在50%-90%之間，3例患者大於90%。穿刺條數與鈣化清除率、鈣化清除率與pCR沒有直接聯繫。

討論

■ 影像引導下對瘤床穿刺活檢可準確預測無需手術的患者，且X光優於超音波

本研究中，研究人員證明了單純的X光和超音波對於新輔助化療後pCR的判定準確性低（分別為73%和73%），而影像引導下的瘤床活檢預測準確率高（98%）。我們還發現，X光引導下旋切活檢預測準確率高於超音波引導。

研究中，達到pCR的19例患者中，大部分都發現了X光或超音波的影像學異常，5名患者發現腫塊，7名患者發現鈣化或腫塊伴鈣化。新輔助化療後殘餘鈣化由於沒有共識性管理方法，所以備受關注。

以往的研究表明，殘餘鈣化的程度和外觀/尺寸的改變，均不能可靠的提示pCR。同樣，本研究也發現殘餘鈣化與pCR無關。2015年發表的一篇文章，納入494例接受新輔助化療的乳腺癌患者，術後病理證實，49%的殘餘鈣化與殘餘癌相關，41%的殘餘鈣化是良性的。更近的一個研究，納入90例患者，發現新輔助化療後MRI的強化灶、X光下的殘餘鈣化與pCR沒有顯著的關聯性。

仔細回顧患者的影像片和活檢技術，包括2例旋切活檢假陰性的患者，發現在一些潛在的條件下容易出現活檢遺漏殘餘癌。第一例患者，細針與旋切活檢均為假陰性，有一處小的病變靠近皮膚，超音波引導下隻取得了4條活檢組織。腫瘤與皮膚關係緊密可能導致了假陰性的發生。回溯起來，這種情況的患者可能不適合入組試驗。

第二例患者細針陽性，旋切假陰性，她的病灶靠近胸壁，超聲引導活檢隻取得6條組織。腫瘤的位置也限制了活檢取得的數目。兩個患者都是由於腫瘤的位置增加了活檢技術的難度，導致瘤床採樣過疏。所以距皮膚小於1cm的病灶和靠近胸壁的深在病灶可能不適合入組這項臨床試驗。

本研究中，大部分的患者選擇了X光引導活檢（63%），因為可以比超音波引導取得更多的條數（中位12對8）。Heil等報導了一項多中心試驗，入組了164名患者，對她們進行了旋切活檢，結果顯示了71%的陰性預測率，其中假陰性率高達49%。他們絕大多數患者（87%）接受超音波引導下活檢，並且取得了較少的活檢條數，這可能導致他們的假陰性率與我們不同。我們的兩位假陰性患者都使用了超音波引導下活檢。

我們的研究顯示了X光引導較超音波具有更高的陽性預測價值和更低的錯誤率，提示X光引導下活檢能夠更好地預測pCR。兩個研究都顯示，X光立體定向引導活檢較超音波更具有穩定性和可重複性。

我們常規在活檢後放置一枚新的標記夾，以便於隨後拍片驗證活檢的位置和取樣。本研究大約1/3的殘餘鈣化患者具有<50%的鈣化清除率，我們發現鈣化清除比例和pCR的預測沒有關聯。但鑒於對新輔助化療後殘餘鈣化處理方式的爭議，對於參與此研究的患者，建議活檢時盡量取得大部分的鈣化（90%），以避免取樣不足。

■ 研究存兩大局限性

本研究的一個局限性是沒有用MRI評估殘餘病灶，反映了現存這類研究的普遍問題。MRI是評估新輔助化療後殘餘病灶最敏感的檢查，據報導其敏感性、特異性、準確性分別為86%-92%，54%-89%和76%-90%。一項跨度18年、總結了44個研究、2050例患者的meta分析發現，MRI對於殘餘病灶的評估敏感性為（83%-87%），特異性跨度較大（54%-83%）。鑒於MRI預測pCR的特異性較低，目前還不完全清楚將MRI納入本試驗是否會帶來額外的益處。

另一個局限性是，本試驗隻納入了HER2陽性和三陰性的乳腺癌，因為試驗設計是在一個小規模可行性試驗中實現最大化的pCR。未來的試驗應考慮納入更廣的患者群體，來評估其它亞型的乳腺癌是否符合本試驗的假說，儘管Luminal A型乳腺癌的pCR率預計會很低。

目前MD安德森癌症中心還有多個正在進行的試驗，美國國內也有眾多更大規模的臨床試驗，（包括NRG BR005）也在篩選治療反應好的患者嘗試免除手術，英國與荷蘭也有相似的研究正在進行。旨在精心挑選的患者中進行高品質的定位活檢，以期充分識別患者，避免手術。

從真實世界來看，本研究所涉及活檢及評估程式較為嚴苛、複雜，臨床實際環境中是否能夠較好複製，患者能否接受如此性價比的操作和潛在更密集的隨訪，還得打一個問號，有待進一步大樣本研究的數據。

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