紐約癌症研究所：30項重要的腫瘤免疫療法科學突破

?來源：葯明康德

位於紐約的癌症研究所（Cancer Research Institute，CRI）成立於1953年，是全球癌症免疫學的領先機構。今年6月份，在成立65周年之際，CRI公布了30項其資助的重要腫瘤免疫療法科學突破，它們包括：1)癌症免疫療法的基礎；2)理解免疫檢查點和通路；3)抗癌的免疫細胞；4)對抗癌症的細菌和疫苗。葯明康德編譯整理了這30個突破性成果，與大家一同分享。

PART1：癌症免疫療法的基礎

1．1976年：Hiroshi Shiku博士，Herbert Oettgen博士和Lloyd Old博士

在20世紀70年代，很少有人相信免疫系統對癌症有保護能力。幸運的是，Hirsohi Shiku博士，Herbert Oettegen博士和Lloyd J. Old博士幫助證明了免疫系統確實在保護人體抵禦癌症方面發揮了作用。位於紀念斯隆-凱特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的這些科學家們表明，黑色素瘤患者血液中的抗體，可以識別黑色素瘤細胞上的抗原並與之反應，這些抗原也能夠表徵。這是免疫系統能夠精確瞄準癌細胞並對其發起反應的首要關鍵證據之一，並且有助於建立癌症免疫學和免疫治療的概念基礎。

2．1979年：John Pesando博士和Stuart Schlossman博士

我們的免疫細胞產生的抗體使得免疫系統能夠自然地靶向癌症，但是抗體也可以用於各種其他目的。在20世紀70年代，抗體生產取得了重大進展，這使得科學家能夠為各種應用定製靶向抗體，並使這些精確靶向蛋白能夠用於許多不同生物過程的研究，尤其是在相對較新興的免疫學領域。在這個項目中， Fred Hutchinson癌症研究中心的John Pesando博士和Stuart Schlossman博士創建了抗體，用於靶向在激活的人類T細胞上發現的1a抗原，並使他們能夠在T細胞生物學背景下表徵這些重要的標誌物。（在同一年，他們還在CRI的資助下，開發了其他定製抗體，可以靶向白血病細胞上的特定抗原）。

3. 1981年：Wolfgang Dippold博士和Lloyd J. Old博士

在實驗室裡，抗體也可用於研究細胞內組分。Wolfgang Dippold博士和Lloyd J. Old博士開發出一種檢測p53的抗體。p53是一種重要的腫瘤抑製蛋白，防止細胞過度和不適當的增殖。我們現在知道p53在各種惡性腫瘤中經常發生突變，不受限制的生長。當時，對於這種重要蛋白質的所有了解都是它存在於各種癌症類型中。除了開發這種p53靶向抗體之外，這項工作最重要的貢獻之一是顯示p53存在於細胞核中，在細胞核中發揮其對細胞生長的控制。

4. 1983年：Susumu Tonegawa博士

我們的免疫系統如何能夠創建所有不同的抗體，靶向這些不同的細胞？在20世紀70年代末和80年代初，麻省理工學院（Massachusetts Institute of Technology）的Susumu Tonegawa博士團隊破譯了這個謎團，並於1983年揭示了這個謎團的解決方案。我們免疫系統的B細胞擁有從最開始產生各種抗體的基因，但它們在成熟時所做的是——可以重新排列和重組編碼不同抗體組分的DNA，並修補抗體的設計。通過這一過程，免疫系統的B細胞可以共同製造數以兆計不同類型的抗體，確保它們能夠針對幾乎無限種類的威脅，包括腫瘤。對於這一發現，Tonegawa博士被授予1987年諾貝爾生理學或醫學獎。

5. 2000年：Terri Towers博士和Jeffrey Ravetch博士

雖然與威脅表面結合的抗體（病毒，細菌或癌症）的「前端」（靶向或可變區）通常被認為是抗體的最重要組成部分，洛克菲勒大學（The Rockefeller University）的Terri Towers博士和Jeffrey Ravetch博士表明，「後端」（或恆定區）對於靶向抗體的抗腫瘤活性也很重要。一旦抗體的「前端」與靶標結合，其「後端」就可以與其他免疫細胞上的Fc受體（FcR）結合，並告訴它們應該如何與抗體結合的實體反應。研究與抗體結合的癌細胞，這項工作表明，抗體的後端必須與激活的FcR結合，以便通過稱為抗體依賴性細胞毒性或ADCC的過程促進癌細胞的破壞。這個發現使我們能夠提高靶向抗體的抗癌活性，目前有超過20種抗體被批準用於治療癌症。最近，Ravetch博士和CRI博士後研究員Rony Dahan博士也揭示了檢查點免疫治療中抗體-FcR結合的重要性。

6. 1987年：Marcia Blackman博士和Philippa Marrack博士

上面幾個成果主要集中在B細胞產生的抗體上。現在，我們將注意力轉向免疫系統中最重要的「士兵」：T細胞。雖然B細胞以抗體的形式產生「歸巢飛彈」，尋找能與之結合的威脅，但T細胞會直接進入威脅本身，特別是通過T細胞受體（TCR）。在某種程度上，鑒於TCR仍然依附於活細胞並影響其活性，因此解開TCR的奧秘需要比抗體的時間更長。抗體能夠直接在細胞表面結合分子——任何分子。實際上，T細胞的TCR必須在主要組織相容性複合物（MHC）存在下與特定靶點相互作用，MHC負責將靶點（稱為抗原）呈遞給T細胞。有兩種類型的MHC，I類和II類，它們發揮重要作用，教育T細胞認識，靶向和摧毀威脅。這些TCR-MHC相互作用是我們強大的獲得性免疫反應的核心，科羅拉多大學（University of Colorado）和國家猶太醫學和研究中心（National Jewish Medical and Research Center）的Marcia Blackman博士和Philippa Marrack博士的研究突破確切地揭示了TCR和II類MHC的哪些組分彼此結合以促進輔助（CD4+）T細胞的活性。這一突破是一項重要貢獻，為目前臨床上的許多T細胞免疫療法鋪平了路線。

7. 1983：Jonathan Austyn博士和Ralph Steinman博士

在獲得性免疫應答中發揮關鍵作用的另一組免疫細胞是樹突（DC）細胞，因其「樹突」或「樹狀」的手臂而得名，這些手臂使DC細胞能夠接觸並與各種其他免疫細胞相互作用。雖然樹突狀細胞不直接攻擊腫瘤，但它們在協調整體免疫反應方面發揮著核心作用，通過教育T細胞了解癌細胞的外觀，使T細胞可以摧毀癌細胞。Ralph Steinman博士是該領域最重要的先驅之一，他發現了樹突狀細胞（該項突破使他獲得2011年諾貝爾生理學或醫學獎），並且描述樹突狀細胞許多特徵。在這項工作中，他揭示了樹突狀細胞促進T細胞生長和刺激獲得性免疫反應的能力。由於這一重要發現， FDA已經批準了一種樹突狀細胞免疫療法，其他幾種免疫療法目前正在臨床試驗中評估。

8. 2001年：Vijay Shankaran博士，Allen Bruce博士，Hiroki Ikeda博士和Robert Schreiber博士

20世紀70年代進行了一項實驗，似乎一勞永逸地終結了爭論——「證明」免疫系統不能保護我們免受癌症的侵害。幸運的是，剛剛完成博士學位Robert Schreiber博士並不完全相信。幾十年後的20世紀90年代後期，他和他的實驗室成員透露，不僅免疫系統可以通過「免疫監視」天然地防止腫瘤的形成，而且癌症與免疫系統之間的關係也比很多人認為的要更複雜。通過一個名為「Immunoediting」的過程——他發現、描述並創造了這一過程——他在小鼠身上證明，當免疫系統消滅了一些腫瘤細胞，它也會改造或編輯剩餘的腫瘤細胞群，使它們變得能夠逃避免疫系統偵查。通過展示這些「遊戲規則」，Schreiber博士和他的同事大大擴展了我們對癌症和免疫系統之間關係的理解。由於這一發現遠遠領先於其時代，其影響需要一段時間才能讓該領域的許多人理解，但幸運的是，這些見解後來在癌症患者中得到驗證，現在正被用於開發更有效的癌症療法，特別是認識到癌症可以逃避免疫反應並對免疫療法產生抗性。

9. 2014年：Antoni Ribas博士

在過去的65年裡，為了更好地理解癌症與免疫系統之間的關係，許多研究都是瞄準唯一目標：利用免疫系統的力量來治療人類的癌症。隨著2011年第一個檢查點免疫療法的批準，以及2014年另外兩個療法的獲批，這些夢想開始以重要的方式實現。然而，這些絕不是治癒——至少對絕大多數患者而言——因此我們需要繼續進行基礎研究，使我們能夠越來越多地了解癌症和免疫系統，以及特定的免疫療法如何工作，也讓我們可以最大限度地為患者帶來好處。為此，加州大學洛杉磯分校（UCLA）的Antoni Ribas博士提供了非常重要的見解，說明了為什麼某些患者從免疫療法中受益，而另一些則沒有。在用pembrolizumab（一種抗PD-1檢查點抑製劑）治療黑色素瘤患者時，Ribas博士的研究小組揭示，被「殺手」T細胞識別並滲透的腫瘤更有可能對這種檢查點免疫療法作出反應。這是理解免疫療法獲得成功的原因的首個重大進展之一。現在，醫生有辦法確定哪些患者最有可能從免疫療法中受益，並可以使用這些資訊來相應地指導他們的治療決策。

PART2: 理解免疫檢查點和通路

10. 1995年： Frank Borriello博士和Arlene Sharpe博士

2011年，由於在3期臨床試驗中首次提高晚期黑色素瘤患者生存率，ipilimumab成為FDA批準的第一個檢查點免疫療法。通過阻斷關閉T細胞的CTLA-4通路，患者的免疫系統能夠對腫瘤發起更強的免疫應答，並且在某些情況下可以提供長期益處，甚至可以治癒。雖然CTLA-4是在1987年被發現的，但直到20世紀90年代，它在免疫細胞行為中的作用才被確定。幫助建立我們對這一重要免疫檢查點的理解的關鍵研究之一是哈佛醫學院和布萊根婦女醫院的Arlene Sharpe博士，她與Frank Borriello博士一起，確切地證明了CTLA-4是一種T細胞的負調控開關 ——剎車。他們設計了CTLA-4受體缺陷的小鼠，發現它們會出現攻擊健康組織和器官的失控免疫反應。這一突破性的見解開啟檢查點免疫治療領域，後續其他人證明阻斷CTLA-4可增強針對癌症的免疫應答，直接導致抗CTLA-4藥物ipilimumab的臨床開發。

11. 2006年：E. John Wherry博士, David Masopust博士和Rafi Ahmed博士

當我們的身體檢測到入侵者併產生免疫反應時，我們的健康細胞表面上會表達一種名為PD-L1的蛋白質，可以確保它們不會被誤傷。如果T細胞與健康細胞結合，PD-L1就與T細胞上的PD-1免疫檢查點結合，作為製動器「耗竭」T細胞，從而以使健康細胞不受免疫系統攻擊。不幸的是，病毒感染的細胞甚至腫瘤細胞也可以欺騙免疫系統並通過PD-1 / PD-L1檢查點保護自己。在埃默裡大學的研究中，E. John Wherry，David Masopust和Rafi Ahmed博士表明通過阻斷這種PD-1受體的活性，可以恢復「耗竭」T細胞的活性，增強它們消除病毒感染細胞的能力。隨後，這種方法也被證明可以對抗癌症，促進了許多PD-1 / PD-L1檢查點免疫療法的開發，其中多種現已被批準用於治療各種晚期癌症。檢查點抑製劑成為唯一不論癌症類型的治療方法，只要腫瘤具有以高度微衛星不穩定性（MSI-hi）為特徵的不穩定基因組。

12. 2014年：Matthew Gubin博士和Robert Schreiber博士

上述針對PD-1 / PD-L1和CTLA-4通路的檢查點免疫療法，可以防止抗癌T細胞被關閉，並且對某些類型的晚期癌症非常有效。儘管取得了臨床成功，但這些免疫細胞如何消除腫瘤的具體細節尚未得知。正如Robert Schreiber博士和Matthew Gubin博士表示，這些檢查點免疫療法使T細胞能夠靶向由突變引起的異常腫瘤標誌物（稱為新抗原），並將癌細胞與正常細胞區分開來。雖然這些靶向新抗原的T細胞在治療前就存在，但這些免疫療法能夠重新激活它們並使它們能夠繼續對抗腫瘤細胞。這些為當前免疫療法有效性的機制提出重要見解，也提出了可能改善免疫療法應用並將其益處擴展到更多患者的策略。

13. 2016年：Ton Schumacher博士, Roger Lo博士和 Antoni Ribas博士

雖然免疫療法有可能幫助所有患者，但目前的PD-1 / PD-L1檢查點免疫療法仍然隻適用於某些患者亞組。在確定了使患者更有可能對檢查點免疫治療作出反應的特徵後，加州大學洛杉磯分校（UCLA）的Antoni Ribas博士、荷蘭癌症研究所的Ton Schumacher博士、以及加州大學洛杉磯分校的Roger Lo博士共同發現了某些與檢查點免疫治療耐葯相關的突變。特別是，他們發現癌細胞JAK1和JAK2基因（干擾素-γ免疫信號通路中的關鍵成分）的功能缺陷突變與晚期黑色素瘤患者對免疫治療的原發性和獲得性耐葯相關。同時，在對PD-1產生抗性的患者中也觀察到編碼β2-微球蛋白的基因發生有害突變，該蛋白在主要組織相容性複合體（MHC）向免疫系統呈遞抗原中發揮重要作用。表面MHC缺失可能使這些癌細胞「躲過」獲得性免疫系統。這種關於癌細胞如何通過特定突變逃避免疫反應和抵抗免疫療法的知識提高了醫生對這些具有挑戰性的病例的理解，並提出了有望治療這些患者的策略。

14. 2015：Stefani Spranger博士和Thomas Gajewski博士

T細胞是我們免疫系統中最強大的抗癌細胞，因此大多數免疫療法直接或間接地促使殺傷性T細胞攻擊和消滅腫瘤。例如檢查點抑製劑通過激活腫瘤組織內的T細胞，因此在已被T細胞識別和浸潤的腫瘤患者中起作用最佳。不幸的是，大多數患者的T細胞未能滲透腫瘤，這可能導致癌症逃避免疫反應並限制檢查點免疫療法的有效性。2015年，Stefani Spranger 博士與Thomas Gajewski博士合作，在芝加哥大學研究發現癌症可以通過組織T細胞浸入腫瘤來保護自身。在確定Wnt /β-連環蛋白通路的激活與人黑色素瘤樣品中缺乏免疫浸潤之間的關聯後，他們使用黑色素瘤的小鼠模型來研究Wnt /β-連環蛋白通路活性如何減少樹突細胞活性並抑製T細胞到達腫瘤部位。先前，檢查點免疫療法在消滅這些缺乏T細胞的腫瘤方面效果較差。基於這項發現，我們現在已經開發出了針對該通路的方法，並可能提高這些患者的免疫療法的有效性。

15. 2004：Kang Liu和博士Ralph Steinman博士

我們的免疫系統的驚人力量源於它的適應能力——不斷學習威脅，然後針對它們做出精確的反應。儘管T細胞直接參與並消除癌細胞，但是稱為樹突細胞（DC）的免疫細胞在幫助協調這些總體反應方面發揮同樣重要的作用，使T細胞能夠成功尋找合適的目標。除了把T細胞募集到腫瘤部位，然後在其表面上呈遞癌細胞標誌物（也稱為其抗原）之外，樹突狀細胞還可以教T細胞認識癌症細胞。在這項研究中，Ralph Steinman博士和Kang Liu博士透露，CD40途徑在天然和獲得性免疫之間提供了至關重要的聯繫，通過產生「殺手」T細胞以及「輔助」T細胞促進獲得性免疫應答。因此，旨在激活CD40途徑、加強患者對癌症的免疫應答的免疫療法正在臨床試驗中評估，包括一項CRI臨床加速器臨床試驗，目前正在胰腺癌患者中測試基於CD40的免疫組合療法。

16. 2017：Mohammad Rashidian博士和Hidde Ploegh博士

檢查點免疫療法對於已被「殺手」T細胞識別和靶向的腫瘤最有效，這一認識對於醫生來說是非常有價值，因為它可以幫助他們識別最有可能從治療中受益的患者。但是，在大多數情況下，獲取這些資訊需要進行侵入性腫瘤活檢。幸運的是，Hidde Ploegh和Mohamad Rashidian博士的研究表明，免疫PET成像可用於觀察小鼠腫瘤內的這些殺傷T細胞。此外，他們還發現，不同的腫瘤免疫浸潤模式與不同的結果相關：T細胞均勻浸潤腫瘤的小鼠對檢查點免疫治療反應的可能性要高於只有T細胞浸潤腫瘤的小鼠。這一策略目前正在轉化為臨床策略，幫助醫生確定可能對免疫治療有反應的患者，並且可以在治療過程中追蹤患者免疫活動，確認他們是否對藥物有反應。

PART3：抗癌的免疫細胞

17. 2002年：Cassian Yee博士

在對抗腫瘤方面，免疫系統的T細胞非常強大。雖然它們天然能夠識別和消除癌細胞，但有時也需要一些幫助。在Fred Hutchinson癌症研究中心的一項開創性工作中，Cassian Yee博士首次表明黑色素瘤患者的免疫細胞可以被取出，在實驗室中增強，然後用來幫助患者抗癌。從這些患者的血液中獲得免疫細胞後，將細胞暴露於兩種黑色素瘤細胞表達的抗原（MART1/MelanA和gp100）中，然後擴增它們的數目。重新輸注到患者體內後，這些細胞會尋找並攻擊腫瘤，結果顯示10名患者中有8名患者有療效反應或至少病情穩定。這個最初的概念驗證隨後推動了許多過繼性T細胞免疫治療方法，這些方法包括獲得患者的T細胞並將其改造為優秀的抗癌戰士，然後再將其送回患者體內。基於該發現取得最重要的突破之一是CAR-T細胞療法，把患者來源的T細胞配上專門的受體，使其能夠更有效地靶向和消除癌細胞。目前，已經有兩種CAR-T細胞免疫療法被FDA批準用於治療白血病和淋巴瘤。

18. 2003年: E. John Wherry博士, David Masopust博士, Rafi Ahmed博士

不同「殺手」細胞在能力或持久性方面都不同，而埃默裡大學的E. John Wherry博士，David Masopust博士和Rafi Ahmed博士證實，中樞記憶T細胞在對抗疾病方面特別有效。同年，Wherry博士和Ahmed博士也表明，可以通過檢測白細胞介素-7受體的表達來鑒定中樞記憶T細胞。2003年，這個團隊最早發現了這些細胞在對付病毒感染的重要性，但隨後，研究者證明了記憶T細胞也在癌症中發揮重要作用，並且它們有助於改善免疫療法的好處。最近，基於細胞的免疫治療方法，如CAR-T細胞療法，與這一重要的殺傷性T細胞亞群的組合療法目前正在臨床試驗中進行評估。

19．2014年：Michel Sadelain博士

CAR-T細胞——也被稱為「活體藥物」的轉基因免疫細胞——已經徹底改變了白血病和淋巴瘤等血液癌症的治療方法，但它們還不能成功治療乳腺癌、肺癌或胰腺癌等實體腫瘤。原因之一是，白血病的癌細胞存在於血液循環中，淋巴瘤的癌細胞存在於淋巴結（也是免疫系統的一部分），這都使得CAR-T細胞更容易接觸並消除癌細胞。另一方面，在實體瘤中，CAR-T細胞必須離開血液循環並穿透器官的緻密組織和其他障礙才能到達癌細胞。Memorial Sloan Kettering癌症中心的Michel Sadelain博士團隊的研究發現有望解決這一挑戰。他們在小鼠體內發現通過CAR-T細胞局部給葯——進入肺部的胸膜腔，而不是通過靜脈注射進入血液——會增加CAR-T細胞活化，增強其抗腫瘤活性和對間皮瘤（一種肺部癌症）的應答持久性。隨後，在已經腦轉移的癌症患者中，也證實了局部給葯可以改善CAR -T細胞療法的有效性，並且也可能應用於許多其他癌症中。

20. 2003年: Jason Fontenot博士，Alexander Rudensky博士

除了「殺手」T細胞外，還有其他幾種類型的免疫細胞會影響抗腫瘤的免疫反應。一種是調節性T細胞（Tregs）。在華盛頓大學的一項重大發現中，Jason Fontenot博士和Alexander Rudensky博士的研究表明，FOXP3是控制Tregs形成和保持活性的主要分子開關，避免了可能致命的自身免疫反應。儘管Tregs在預防自身免疫方面發揮了有效作用，但在癌症中，它們的保護作用可能適得其反——保護了腫瘤免受免疫反應攻擊。事實上，第一個檢查點免疫療法（2011年被批準用於晚期黑色素瘤的CTLA-4抗體ipilimumab）的有效性已被證明與腫瘤微環境中Tregs細胞的消除有關。

21．2018年：Susan Kaech博士

已經被T細胞識別和滲透的「熱」腫瘤更有可能對檢查點免疫療法有反應，而「冷」腫瘤通常對免疫療法有抗性。因此，大多數腫瘤都是「冷」腫瘤，急需能夠使免疫系統更好地消滅 「冷」腫瘤的方法。今年，耶魯大學的Susan Kaech博士發現了一種潛在的有希望的方法，通過CD40和CSF-1R通路靶向巨噬細胞（另一種類型的免疫細胞）。這種雙重療法激活CD40通路，同時抑製CSF-1R通路，能夠減少免疫抑製的巨噬細胞數量，並增加抗腫瘤炎性的巨噬細胞數量，從而能夠將「冷」腫瘤轉化為「熱」腫瘤，增強T細胞活性和腫瘤消除。這種方法還可能與檢查點免疫療法相結合，進一步提高T細胞攻擊癌細胞的能力。

22. 2017年：Roy Maute博士，Irving Weissman博士

巨噬細胞（一種免疫系統細胞）的一種特殊能力是通過 「吞噬作用」吃掉損傷或病態的細胞。正常細胞表面通過表達某些標記物，讓巨噬細胞不吃它們，但不幸的是，癌細胞也可以利用這些標記物來騙過巨噬細胞。人們已經知道，癌細胞可以使用CD47來保護自己免受巨噬細胞的吞噬，但斯坦福大學的Roy Maute博士和Irving Weissman博士發現，MHC1複合物的β2-微球蛋白成分也可被癌細胞利用。此外，他們表明，破壞（癌細胞表面的）MHC1和（巨噬細胞表面的）LILRB1的相互作用能夠增強巨噬細胞介導的吞噬作用，更有效地消除癌細胞。與上述Kaech博士的策略一樣，這種靶向巨噬細胞的方法與目前增強T細胞抗癌活性的免疫治療方法相結合具有很大潛力。

23. 2006年：Yoshihiro Hayakawa博士，Mark Smyth博士

免疫細胞中，除了巨噬細胞和「殺手」T細胞，自然殺傷（NK）細胞也可以在消除腫瘤中發揮作用。澳大利亞的Peter MacCallum癌症中心的Yoshihiro Hayakawa博士和Mark Smyth博士表明，NK細胞能夠通過NKG2D受體通路的相互作用來保護小鼠不發生腫瘤。在感染或癌症的「壓力」下，病態細胞（包括一些癌細胞）表面會表達一種能被NKG2D通路識別和結合的蛋白質，刺激NK細胞發起攻擊。由於對NK細胞抗腫瘤能力的理解取得的這項突破，研究人員開發了幾種利用該通路抗腫瘤潛力的免疫治療策略，包括一些通過基因工程改造以表達NKG2D受體的CAR-T細胞療法。

PART3：對抗癌症的細菌和疫苗

24. 2018年：CRI-SU2C免疫學夢之隊

與其他類型的癌症相比，肺癌導致的死亡人數更多。雖然大多數肺部腫瘤可以切除，但大多數患者在手術後仍然會複發。為了解決這個問題，CRI-SU2C免疫學夢之隊在進行了關於術前抗PD-1檢查點免疫治療的研究。值得注意的是，他們發現近一半的患者在腫瘤切除前對藥物有明顯反應。雖然還需要更多的時間和研究來證實真正的長期益處，但到目前為止，免疫療法似乎顯示出預防癌症複發的作用。研究負責人、在約翰霍普金斯大學醫學院的Drew Pardoll博士說：「我們非常樂觀地認為這種方法最終將改變臨床實踐，有望在手術前增強化療的作用甚至取代化療。」

25. 1974年：Edgar Lederer博士

談到體內微生物如細菌，病毒和真菌（統稱為微生物組）時，我們想到的主要是引起疾病和感染的負面聯繫。然而，微生物能夠刺激免疫系統，特別是細菌還可以促進針對癌症的免疫反應。事實上，CRI的創始人之一William B. Coley博士在19世紀90年代首次採用的免疫療法就是關於細菌感染癌症患者。1974年，巴黎南部大學的Edgar Lederer博士發現，細菌細胞壁的特定成分肽聚糖如何刺激免疫力，甚至表徵了這種免疫增強活動所需的最小結構需求。事實上，美國FDA於1990年批準的首個免疫療法Bacille Calmette-Guerin（BCG），就是利用細菌的免疫刺激特性治療早期膀胱癌患者。

26．2008年: Nicolas Manel博士，Dan Littman博士

除了刺激免疫反應外，細菌還在免疫系統的發育和活性方面發揮重要作用。紐約大學醫學院的Nicolas Manel博士和Dan Littman博士發現了一種特殊免疫細胞Th17介導的方式。他們發現名為cytophaga-flavobacter-bacteroidetes的細菌的存在與IL17- T輔助細胞的發育有關，甚至可能是必需條件。當這些細菌不存在時，它會使Th17細胞與調節性T細胞的比例發生偏差，從而影響腸道免疫力、耐受性和對炎症性腸病的易感性。

27. 2015年：Leticia Corrales博士，Thomas Gajewski博士

最近，Leticia Corrales博士和Thomas Gajewski博士揭示了細菌在免疫療法中的作用。在這項突破性工作中，他們發現身體某個部位的細菌可以影響身體對其他部位癌症的反應，比如黑色素瘤。即使不治療，有「好」細菌（雙歧桿菌）的老鼠也顯示出對腫瘤的抗性。此外，當這些小鼠用抗PD-1檢查點免疫療法治療時，「它們的腫瘤生長幾乎消失。」雖然上述研究是在小鼠中進行的，但Gajewski博士長官的後續研究表明，人體也存在這種相同的關係。癌症患者也是如此。基於這些發現，研究人員正在開發利用微生物組提高患者癌症免疫療法成功率的方法，其中一些進入了臨床研究。

28. 1993年：Pramod Srivastava博士

免疫系統對抗癌症的能力來自於其識別和鑒定突變的腫瘤蛋白的能力，並且有幾個因素可以促進這種抗癌效果。Pramod Srivastava博士研究了其中一個因素，他們發現熱休克蛋白70（hsp70）與腫瘤細胞的混合物能夠在小鼠中預防腫瘤的發生。在這項工作中，他還表明hsp70本身並不直接刺激免疫，而是通過與突變的腫瘤肽結合，使免疫系統更容易地識別腫瘤細胞來實現抗癌目的。因此，Srivastava博士開發了HSP疫苗OncoPhage，並於2008年在俄羅斯被批準用於治療腎癌。

29. 2012年：Matthew Vesely博士和Robert Schreiber博士

腫瘤細胞與正常細胞的區別在於它們表達的蛋白質，尤其是它們積累的基因突變導致的異常蛋白質。然而，直到最近也沒有證實這些突變可以通過疫苗快速識別和靶向。幸運的是，Matthew Vesely博士和Robert Schreiber博士首次證明，有可能確定哪些突變蛋白質是由癌細胞產生的，並且可以在小鼠中用疫苗靶向它們。現在，這些個體化的免疫療法（稱為新抗原疫苗）可以潛在地教育患者的免疫系統識別腫瘤的「樣子」，有一些腫瘤疫苗正在進行臨床試驗，而且已經顯示出有希望的初步有效數據。

30. 2017年: Sacha Gnjatic博士，Kunle Odunsi博士

雖然腫瘤表達了許多由突變引起的異常蛋白質，但有時它們也會不恰當地表達正常蛋白質。一種由testis基因編碼的蛋白質通常僅在發育期間或在成人睾丸細胞中表達；然而，癌細胞有時會異常地表達該蛋白。該蛋白家族中的NY-ESO-1通常在幾種癌症類型中表達，尤其是卵巢癌，表達該蛋白質的腫瘤通常更具侵襲性並且與較低的生存率相關。因此，研究者開發了靶向NY-ESO-1的疫苗並用於治療這些患者。值得注意的是，Roswell Park癌症研究所的Kunle Odunsi博士和西奈山伊坎醫學院的Sacha Gnjatic 博士的研究工作發現，腫瘤表達NY-ESO-1的患者接受NY-ESO-1疫苗後，比未接種疫苗的患者平均多活兩年。這些有希望的結果證明了癌症疫苗的巨大潛力，隨著選擇疫苗最佳靶標的方法不斷改進和優化，癌症疫苗的優勢會更加明顯。

參考資料：

[1] 30 Days of CRI Impact: Laying the Foundation for Cancer Immunotherapy