1953-2018，腫瘤免疫療法的群星閃耀時（下篇）

本文由葯明康德/編譯（來源：CRI）

編者按：位於紐約的癌症研究所（Cancer Research Institute，CRI）成立於1953年，是全球癌症免疫學的領先機構。今年6月份，在成立65周年之際，CRI公布了30項其資助的重要腫瘤免疫療法科學突破，它們包括：1)癌症免疫療法的基礎；2)理解免疫檢查點和通路；3)抗癌的免疫細胞；4)對抗癌症的細菌和疫苗。葯明康德編譯整理了這30個突破性成果，分為上下兩篇與大家一同分享。上篇歡迎訪問：1953-2018，腫瘤免疫療法的群星閃耀時（上篇）

PART3：抗癌的免疫細胞

17. 2002年：Cassian Yee博士

在對抗腫瘤方面，免疫系統的T細胞非常強大。雖然它們天然能夠識別和消除癌細胞，但有時也需要一些幫助。在Fred Hutchinson癌症研究中心的一項開創性工作中，Cassian Yee博士首次表明黑色素瘤患者的免疫細胞可以被取出，在實驗室中增強，然後用來幫助患者抗癌。從這些患者的血液中獲得免疫細胞後，將細胞暴露於兩種黑色素瘤細胞表達的抗原（MART1/MelanA和gp100）中，然後擴增它們的數目。重新輸注到患者體內後，這些細胞會尋找並攻擊腫瘤，結果顯示10名患者中有8名患者有療效反應或至少病情穩定。這個最初的概念驗證隨後推動了許多過繼性T細胞免疫治療方法，這些方法包括獲得患者的T細胞並將其改造為優秀的抗癌戰士，然後再將其送回患者體內。基於該發現取得最重要的突破之一是CAR-T細胞療法，把患者來源的T細胞配上專門的受體，使其能夠更有效地靶向和消除癌細胞。目前，已經有兩種CAR-T細胞免疫療法被FDA批準用於治療白血病和淋巴瘤。

18. 2003年: E. John Wherry博士, David Masopust博士, Rafi Ahmed博士

不同「殺手」細胞在能力或持久性方面都不同，而埃默裡大學的E. John Wherry博士，David Masopust博士和Rafi Ahmed博士證實，中樞記憶T細胞在對抗疾病方面特別有效。同年，Wherry博士和Ahmed博士也表明，可以通過檢測白細胞介素-7受體的表達來鑒定中樞記憶T細胞。2003年，這個團隊最早發現了這些細胞在對付病毒感染的重要性，但隨後，研究者證明了記憶T細胞也在癌症中發揮重要作用，並且它們有助於改善免疫療法的好處。最近，基於細胞的免疫治療方法，如CAR-T細胞療法，與這一重要的殺傷性T細胞亞群的組合療法目前正在臨床試驗中進行評估。

19．2014年：Michel Sadelain博士

CAR-T細胞——也被稱為「活體藥物」的轉基因免疫細胞——已經徹底改變了白血病和淋巴瘤等血液癌症的治療方法，但它們還不能成功治療乳腺癌、肺癌或胰腺癌等實體腫瘤。原因之一是，白血病的癌細胞存在於血液循環中，淋巴瘤的癌細胞存在於淋巴結（也是免疫系統的一部分），這都使得CAR-T細胞更容易接觸並消除癌細胞。另一方面，在實體瘤中，CAR-T細胞必須離開血液循環並穿透器官的緻密組織和其他障礙才能到達癌細胞。Memorial Sloan Kettering癌症中心的Michel Sadelain博士團隊的研究發現有望解決這一挑戰。他們在小鼠體內發現通過CAR-T細胞局部給葯——進入肺部的胸膜腔，而不是通過靜脈注射進入血液——會增加CAR-T細胞活化，增強其抗腫瘤活性和對間皮瘤（一種肺部癌症）的應答持久性。隨後，在已經腦轉移的癌症患者中，也證實了局部給葯可以改善CAR -T細胞療法的有效性，並且也可能應用於許多其他癌症中。

20. 2003年: Jason Fontenot博士，Alexander Rudensky博士

除了「殺手」T細胞外，還有其他幾種類型的免疫細胞會影響抗腫瘤的免疫反應。一種是調節性T細胞（Tregs）。在華盛頓大學的一項重大發現中，Jason Fontenot博士和Alexander Rudensky博士的研究表明，FOXP3是控制Tregs形成和保持活性的主要分子開關，避免了可能致命的自身免疫反應。儘管Tregs在預防自身免疫方面發揮了有效作用，但在癌症中，它們的保護作用可能適得其反——保護了腫瘤免受免疫反應攻擊。事實上，第一個檢查點免疫療法（2011年被批準用於晚期黑色素瘤的CTLA-4抗體ipilimumab）的有效性已被證明與腫瘤微環境中Tregs細胞的消除有關。

21．2018年：Susan Kaech博士

已經被T細胞識別和滲透的「熱」腫瘤更有可能對檢查點免疫療法有反應，而「冷」腫瘤通常對免疫療法有抗性。因此，大多數腫瘤都是「冷」腫瘤，急需能夠使免疫系統更好地消滅 「冷」腫瘤的方法。今年，耶魯大學的Susan Kaech博士發現了一種潛在的有希望的方法，通過CD40和CSF-1R通路靶向巨噬細胞（另一種類型的免疫細胞）。這種雙重療法激活CD40通路，同時抑製CSF-1R通路，能夠減少免疫抑製的巨噬細胞數量，並增加抗腫瘤炎性的巨噬細胞數量，從而能夠將「冷」腫瘤轉化為「熱」腫瘤，增強T細胞活性和腫瘤消除。這種方法還可能與檢查點免疫療法相結合，進一步提高T細胞攻擊癌細胞的能力。

22. 2017年：Roy Maute博士，Irving Weissman博士

巨噬細胞（一種免疫系統細胞）的一種特殊能力是通過 「吞噬作用」吃掉損傷或病態的細胞。正常細胞表面通過表達某些標記物，讓巨噬細胞不吃它們，但不幸的是，癌細胞也可以利用這些標記物來騙過巨噬細胞。人們已經知道，癌細胞可以使用CD47來保護自己免受巨噬細胞的吞噬，但斯坦福大學的Roy Maute博士和Irving Weissman博士發現，MHC1複合物的β2-微球蛋白成分也可被癌細胞利用。此外，他們表明，破壞（癌細胞表面的）MHC1和（巨噬細胞表面的）LILRB1的相互作用能夠增強巨噬細胞介導的吞噬作用，更有效地消除癌細胞。與上述Kaech博士的策略一樣，這種靶向巨噬細胞的方法與目前增強T細胞抗癌活性的免疫治療方法相結合具有很大潛力。

23. 2006年：Yoshihiro Hayakawa博士，Mark Smyth博士

免疫細胞中，除了巨噬細胞和「殺手」T細胞，自然殺傷（NK）細胞也可以在消除腫瘤中發揮作用。澳大利亞的Peter MacCallum癌症中心的Yoshihiro Hayakawa博士和Mark Smyth博士表明，NK細胞能夠通過NKG2D受體通路的相互作用來保護小鼠不發生腫瘤。在感染或癌症的「壓力」下，病態細胞（包括一些癌細胞）表面會表達一種能被NKG2D通路識別和結合的蛋白質，刺激NK細胞發起攻擊。由於對NK細胞抗腫瘤能力的理解取得的這項突破，研究人員開發了幾種利用該通路抗腫瘤潛力的免疫治療策略，包括一些通過基因工程改造以表達NKG2D受體的CAR-T細胞療法。

PART3：對抗癌症的細菌和疫苗

24. 2018年：CRI-SU2C免疫學夢之隊

與其他類型的癌症相比，肺癌導致的死亡人數更多。雖然大多數肺部腫瘤可以切除，但大多數患者在手術後仍然會複發。為了解決這個問題，CRI-SU2C免疫學夢之隊在進行了關於術前抗PD-1檢查點免疫治療的研究。值得注意的是，他們發現近一半的患者在腫瘤切除前對藥物有明顯反應。雖然還需要更多的時間和研究來證實真正的長期益處，但到目前為止，免疫療法似乎顯示出預防癌症複發的作用。研究負責人、在約翰霍普金斯大學醫學院的Drew Pardoll博士說：「我們非常樂觀地認為這種方法最終將改變臨床實踐，有望在手術前增強化療的作用甚至取代化療。」

25. 1974年：Edgar Lederer博士

談到體內微生物如細菌，病毒和真菌（統稱為微生物組）時，我們想到的主要是引起疾病和感染的負面聯繫。然而，微生物能夠刺激免疫系統，特別是細菌還可以促進針對癌症的免疫反應。事實上，CRI的創始人之一William B. Coley博士在19世紀90年代首次採用的免疫療法就是關於細菌感染癌症患者。1974年，巴黎南部大學的Edgar Lederer博士發現，細菌細胞壁的特定成分肽聚糖如何刺激免疫力，甚至表徵了這種免疫增強活動所需的最小結構需求。事實上，美國FDA於1990年批準的首個免疫療法Bacille Calmette-Guerin（BCG），就是利用細菌的免疫刺激特性治療早期膀胱癌患者。

26．2008年: Nicolas Manel博士，Dan Littman博士

除了刺激免疫反應外，細菌還在免疫系統的發育和活性方面發揮重要作用。紐約大學醫學院的Nicolas Manel博士和Dan Littman博士發現了一種特殊免疫細胞Th17介導的方式。他們發現名為cytophaga-flavobacter-bacteroidetes的細菌的存在與IL17- T輔助細胞的發育有關，甚至可能是必需條件。當這些細菌不存在時，它會使Th17細胞與調節性T細胞的比例發生偏差，從而影響腸道免疫力、耐受性和對炎症性腸病的易感性。

27. 2015年：Leticia Corrales博士，Thomas Gajewski博士

最近，Leticia Corrales博士和Thomas Gajewski博士揭示了細菌在免疫療法中的作用。在這項突破性工作中，他們發現身體某個部位的細菌可以影響身體對其他部位癌症的反應，比如黑色素瘤。即使不治療，有「好」細菌（雙歧桿菌）的老鼠也顯示出對腫瘤的抗性。此外，當這些小鼠用抗PD-1檢查點免疫療法治療時，「它們的腫瘤生長幾乎消失。」雖然上述研究是在小鼠中進行的，但Gajewski博士長官的後續研究表明，人體也存在這種相同的關係。癌症患者也是如此。基於這些發現，研究人員正在開發利用微生物組提高患者癌症免疫療法成功率的方法，其中一些進入了臨床研究。

28. 1993年：Pramod Srivastava博士

免疫系統對抗癌症的能力來自於其識別和鑒定突變的腫瘤蛋白的能力，並且有幾個因素可以促進這種抗癌效果。Pramod Srivastava博士研究了其中一個因素，他們發現熱休克蛋白70（hsp70）與腫瘤細胞的混合物能夠在小鼠中預防腫瘤的發生。在這項工作中，他還表明hsp70本身並不直接刺激免疫，而是通過與突變的腫瘤肽結合，使免疫系統更容易地識別腫瘤細胞來實現抗癌目的。因此，Srivastava博士開發了HSP疫苗OncoPhage，並於2008年在俄羅斯被批準用於治療腎癌。

29. 2012年：Matthew Vesely博士和Robert Schreiber博士

腫瘤細胞與正常細胞的區別在於它們表達的蛋白質，尤其是它們積累的基因突變導致的異常蛋白質。然而，直到最近也沒有證實這些突變可以通過疫苗快速識別和靶向。幸運的是，Matthew Vesely博士和Robert Schreiber博士首次證明，有可能確定哪些突變蛋白質是由癌細胞產生的，並且可以在小鼠中用疫苗靶向它們。現在，這些個體化的免疫療法（稱為新抗原疫苗）可以潛在地教育患者的免疫系統識別腫瘤的「樣子」，有一些腫瘤疫苗正在進行臨床試驗，而且已經顯示出有希望的初步有效數據。

30. 2017年: Sacha Gnjatic博士，Kunle Odunsi博士

雖然腫瘤表達了許多由突變引起的異常蛋白質，但有時它們也會不恰當地表達正常蛋白質。一種由testis基因編碼的蛋白質通常僅在發育期間或在成人睾丸細胞中表達；然而，癌細胞有時會異常地表達該蛋白。該蛋白家族中的NY-ESO-1通常在幾種癌症類型中表達，尤其是卵巢癌，表達該蛋白質的腫瘤通常更具侵襲性並且與較低的生存率相關。因此，研究者開發了靶向NY-ESO-1的疫苗並用於治療這些患者。值得注意的是，Roswell Park癌症研究所的Kunle Odunsi博士和西奈山伊坎醫學院的Sacha Gnjatic 博士的研究工作發現，腫瘤表達NY-ESO-1的患者接受NY-ESO-1疫苗後，比未接種疫苗的患者平均多活兩年。這些有希望的結果證明了癌症疫苗的巨大潛力，隨著選擇疫苗最佳靶標的方法不斷改進和優化，癌症疫苗的優勢會更加明顯。

參考資料：

[1] 30 Days of CRI Impact: Laying the Foundation for Cancer Immunotherapy