抗癌藥的戰爭，最終還是人類和死亡之間的戰爭。
文 / 華商韜略 賀瀟
替尼是一個小小的詞根，它代表了“指哪兒打哪兒”的小分子靶向藥物，也是目前治療癌症的兩大類主流藥物之一。
隨著人類在基因層面上越來越多地揭示了癌症的發病原理，製藥的過程不再是漫無目的地測試各種化合物，而是針對一個導致癌變的“靶點”研究可行的解決方案。有人說，這意味著人類邁入了“理性製藥”的時代。
但在過去的十多年裡，全世界包括中國對替尼類藥物的研發表現出了某種程度的癲狂。理性製藥，卻引發了一場替尼戰爭。
【為什麽會是替尼？】
時間回到2014年，可能是嗅到了國內藥品審批機制即將發生巨變的味道，國內藥企紛紛投入到創新藥的研發中。
當時國內申請1類新藥的名單裡有40多種替尼類藥物，幾乎佔到全部新藥申請的四分之一。在這後面，還有幾百種替尼類的仿製藥等著審批。
這在剛剛起步的中國製藥行業內實屬罕見。
人們開始很嚴肅地看待這件事，也有人忍不住問：為什麽會是替尼？
讓替尼類藥物為大家熟知的不是醫學上取得的奇效，而是《我不是藥神》這部電影。電影裡幾萬塊一瓶的“格列寧”在現實裡名叫格列衛，它還有一個名字：甲磺酸伊馬替尼。
2002年12月，瑞士諾華公司研發的甲磺酸伊馬替尼在美國上市，被批準成為慢粒白血病的一線治療用藥。
格列衛有多神奇，在這裡就不做贅述。對於慢粒白血病，格列衛這種靶向藥物幾乎從不脫靶，患者的五年生存率高達90%，幾乎是有藥就能活。
伴隨著神奇的療效，自然還有高昂的定價。格列衛的定價之高不僅讓中國患者無法承擔，就連美國患者也負擔不起。它在發售後藥價不降反升，最後迫於各方面壓力和專利期的問題，價格才逐步下調。
儘管慢粒白血病患者在癌症總體患者數量中的比例不高，但憑著出色的療效和高昂的定價，格列衛為諾華帶來了百億美元的收入。
格列衛在醫學和商業上的巨大成功刺激了全球的製藥企業，癌症患者也強烈期盼著更多新藥的到來。於是在很短的時間內，包括厄洛替尼、埃羅替尼、舒尼替尼、奧希替尼、拉帕替尼、達沙替尼等等一批小分子靶向藥物相繼上市……
無數個替尼從四面八方奔襲而來。學界和業界紛紛卷入到這場討論中，替尼藥的市場究竟有沒有飽和？還有投入研發的潛力嗎？這樣的藥是太多了，還是太少了？
而在當時的中國，這個問題還並不能成為問題。因為直到2011年，在中國這片廣闊的土地上，一個自主研發的替尼類抗癌藥都沒有。
【貝達藥業和“獨木”埃克替尼】
提起貝達藥業，很多人的認知可能會來源於它的股票。這是一支神奇的股票，是曾經讓股民無比躁動，而今後背帶著一絲寒氣的股票。
2016年11月，貝達藥業在深交所創業板掛牌上市。上市之後股價就漲到將近100塊，隨即一路下跌，前不久達到最低的27塊多，本周收於39元。
先不談股價下滑，貝達藥業一上市就能被看好，並非沒有原因。
早在2011年，貝達藥業的首個產品鹽酸埃克替尼（商品名：凱美納）上市，在國內的製藥行業內攪起不小的波瀾。
首個國產靶向抗癌新藥，第一個在頂級醫學雜誌《柳葉刀 腫瘤》上全文刊發臨床研究成果的中國創新藥，兩次獲得中國專利金獎，在製藥行業內第一個獲得國家科技進步一等獎，並且獲得中國工業領域的最高獎——“中國工業大獎”……
在貝達藥業官網的公司介紹中，有三分之一的篇幅是埃克替尼近年來獲得的各項殊榮。作為公司唯一的產品，埃克替尼已經連續三年銷售額突破10億元人民幣，並且佔據了超過30%的市場份額。
最初那段時間，埃克替尼可以說是風光無二。
到現在，埃克替尼上市已超7年。以一款創新藥的生命周期來說，它已經從一個鮮衣怒馬的少年變成了久戰沙場的老兵——雖然依舊是當打之年，但是眉眼之間已經顯露出幾絲疲態。
貝達藥業2018年年報顯示，雖然在過去的一年裡公司營收達到12.24億元的歷史新高，但是淨利潤卻從2.58億元降低到1.67億元。
利潤下降的兩個主要原因，是銷售成本的上升和藥品價格的下降，以價換量的策略非常明顯，目標就是佔據更大的市場份額。
2017年正式進入新版國家醫保目錄後，埃克替尼每盒的售價從最高點的3080元下降到了1345.05元，降價幅度超過50%。
進入醫保的同時，為覆蓋更多醫院，貝達藥業就不得不增大渠道投入，銷售成本水漲船高。
然而，利潤下滑已經揭示出以價換量還未能達到預期目標。想要達到價格和市場佔有率之間的平衡點，還有很多困難需要克服。
單一產品的弊端在光環消退後開始逐漸顯現出來。其實所有人都明白，想要延續往日的輝煌，甚至是想要生存下去，出路只有一條——研發新產品，豐富產品線。
貝達藥業2018年的研發投入總額達到5.9億元，對於這一級別體量的藥企來說，已經是非常大膽的舉措。
目前貝達藥業的30多個在研項目中，最有希望突圍的是鹽酸恩莎替尼。這一面向肺癌的靶向抗癌新藥目前已經申請上市並且進入優先審評程序，有望在2019年上市。
恩莎替尼對貝達藥業的重要性不言而喻，它的上市可以增加現金回流的速度，支持後續的研發和臨床試驗，造福更多病人。更重要的是，它將打破人們對於貝達藥業單一產品的印象，增加資本的信心，為企業贏得更大的發展空間。
不過，目前的市場環境和7年前相比已經發生了翻天覆地的變化。
埃克替尼上市時帶著一種舍我其誰的主角光環，彼時國內的抗癌藥市場上幾乎無人可敵；而如今，在恩莎替尼還未上市之時，國外的主要競爭對手已經搶先進入中國市場。
作為第一代ALK抑製劑，由總部位於紐約的輝瑞製藥生產的克唑替尼，2013年就已進入中國，目前已被納入全國醫保目錄。恩莎替尼作為二代ALK抑製劑，雖然在治療效果上優於克唑替尼，但後者進入國內時間最久，要被替代也不是一朝一夕的事情。
對恩莎替尼威脅更大的是諾華的賽瑞替尼以及羅氏的阿來替尼。兩款藥都屬於第二代ALK抑製劑，在2018年進入國內市場，其中賽瑞替尼已經進入全國醫保，阿來替尼也進入深圳市大病醫保。
這兩款跨國公司的原研藥在臨床上已經取得了不錯的成績，這是它們迅速進入國內市場的籌碼，也是攔在恩莎替尼面前的一面高牆。
這三種新藥，未來或許將是一場血淋淋的混戰，其臨床數據上的點滴差距，都將影響醫生用藥的判斷，進而影響藥品的市場佔有率和患者中的口碑。這雖是個例，但可能也是未來國產替尼藥都將面臨的殘酷現實。
【揚帆遠航或是折戟沉沙】
同樣是在早期成功研發替尼類新藥的企業，恆瑞醫藥的日子或許要舒服很多。
2014年，當眾多的替尼類新藥還在擠破頭申請進行臨床試驗的時候，恆瑞的阿帕替尼就已經獲批上市。
在恆瑞官方主頁的大事記中，阿帕替尼的上市，也是留下了濃墨重彩的一筆。
阿帕替尼是恆瑞醫藥做國產創新藥的突破口，上市之後銷售額一路上漲。根據2018年年報，阿帕替尼的銷售量達到139.17萬盒，貢獻了超過十億元的收入。
雖然同樣是十億級別的創新藥，但阿帕替尼的年銷售額在恆瑞總營收中只是佔到了大約10%。
實力雄厚的恆瑞醫藥目前已經形成了抗腫瘤藥、麻醉劑和造影劑三條主要的產線。原研藥與仿製藥，改良型仿製藥的比例趨於理想狀態，形成了穩定的產品結構和不錯的現金流。
而在2018年，面向乳腺癌的小分子靶向藥吡咯替尼上市，PD-1大分子生物免疫類抗癌藥卡瑞利珠單抗也進入上市申請階段，這讓恆瑞在未來抗癌藥領域的布局顯得更加從容。
當然，中國只有一個恆瑞，而最終能夠上市的替尼類藥物其實也寥寥無幾。
目前國內自主研發並且成功上市的替尼類藥物只有五種，除了貝達藥業的埃克替尼、恆瑞醫藥的阿帕替尼和吡咯替尼外，就只有正大天晴的安羅替尼（福可維）以及和記黃埔的呋喹替尼（愛優特）。
從圖表中可以看到，目前已經上市的五種替尼類藥物中，有三種是在2018年獲批。而近期獲批的藥物都針對不同的癌症，有著明確的目標。
雖然在2019年預期將有更多的替尼類抗癌藥獲批上市，但是總體的數量與之前作為新藥申報的項目相比還只是很小的一部分。
更多的情況是，經過了漫長的臨床前研發階段，某某製藥企業的某某替尼在2013-2015年申請進行臨床試驗獲批，然後在國內某某學術期刊上發布了早期臨床試驗的結果，然後就沒有然後了……
沉默，一種新藥的上市，代表的是背後幾種甚至十幾種新藥陷入了這種可怕的沉默中。
一次採訪中，貝達藥業董事長丁列明博士就曾感慨他回國創業研發埃克替尼時的艱難經歷——臨床試驗動輒要花掉幾千萬，他四處籌措資金，幾乎傾家蕩產。
不過，當時的環境如果放到現在，很多藥企老闆可能做夢都會笑出聲來。
因為今非昔比。當年丁列明面臨的困境，僅僅是錢的問題，那時候跨國藥企大都沒有在國內進行臨床試驗，也幾乎沒有競品，國內的醫院和患者資源和現在相比簡直是太豐富了。
做臨床試驗，就是在醫院的臨床治療環境中為病人用藥，觀察藥物的治療效果。
對藥物的審批上市來說，臨床試驗的結果至關重要。很多藥企的官網首頁都常年掛著患者招募的公告，有的藥物，患者會踏破門檻來求藥，有的則是門可羅雀。
競爭在臨床試驗階段就非常激烈，實力雄厚的藥企手握大醫院、大醫生的資源，名不見經傳的小藥企只能退而求其次。接下來還要在全球的各種癌症年會上發布臨床試驗的進展，厲害的醫生和出色的團隊站在講台上的氣場都比別人要高了幾分。
說白了，扎堆研發的出現情況就是：錢不夠用了，醫院不夠用了，醫生不夠用了，最後連病人都不夠用了……
【中國製藥行業，沒有保護期】
2004年的時候，國產電影被好萊塢的“大片”壓得抬不起頭來。很多人都不認為投資國產電影會有很好的回報，由國外院線大片培養起來的龐大市場幾乎都拱手讓了出去。
隨後大家發現，每年的6月、7月，走進電影院的時候會覺得缺了點什麽，國外大片的份額被限制在兩到三部。資本開始出手，暑期檔的空白刺激了本土電影產業的創造力，國產電影開始出現復甦和繁榮景象。
但在製藥行業，不存在這樣類似的“國產保護月”。對，我們是沒法把製藥行業和電影行業做比較，電影可以少看幾部，藥卻不能不吃。
看著一個很有潛力的新藥夭折，人們會覺得可惜；看著強大的跨國藥企進入中國市場，創新型的中國小藥企因此顯得那麽脆弱，如此畫面實在令人動容。但這就是中國製藥行業要面對的現實……
2015年新藥審批制度改革拉開帷幕，2018年全面降低急需的進口抗癌藥關稅，加快醫保談判。隨之而來的是大量癌症相關的進口藥獲批甚至進入醫保。在2018年10月公布的17種新納入醫保的抗癌藥中，很大一部分都是跨國藥企的原研藥。
價格的鴻溝在逐漸被填平，進口藥的可及性變得和國產藥不相上下。僅僅三年時間，國內的藥企和來勢洶洶的跨國藥企就要在同一個戰場上拚刺刀了。
為什麽會這樣？答案也是很明顯的。
在患者的生命面前，只要可以救命，只要價格在合理的範圍內，就需要快馬加鞭地引進，投入市場。
三年時間，對於製藥行業來說是很短暫的，可能不到一個新藥研發周期的三分之一。但是對於國內的癌症患者來說，每年接近500萬新發病例，每年200萬人因為癌症死亡……沒人能等得起。
戰爭永遠都有對手和目標，市場上的硝煙讓我們產生了一種錯覺：圍繞替尼類藥物的這場戰爭是藥企之間的戰爭，是跨國企業和國內企業之間的戰爭。
然而，抗癌藥的戰爭，最終還是人類和死亡之間的戰爭。無論是對於監管部門還是市場，一個藥能否成功的唯一考核標準，就是治療效果。
硝煙還在蔓延，替尼戰爭還遠未結束。這是一場延續生命的戰爭，是為了讓更多癌症患者活下去而發起的、永無止盡的戰爭。
然而在這場戰爭中，我們還是希望，能最終為之起立鼓掌的獲勝者，可以是中國企業。
參考資料：
《埃克替尼銷量首超百萬盒，貝達淨利潤卻銳減三成！為什麽？下一個10億品種是它？》——E藥經理人
《被玩壞的替尼》——E藥臉譜網
《貝達藥業丁列明：做老百姓吃得起的好藥》——上海證券報
《首個國產ALK肺癌靶向藥恩莎替尼上市申請獲優先審評》——CPhI製藥在線
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