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JAMA展望:癌症免疫療法邁入2.0時代,哪些突破值得期待?

2013年,癌症免疫療法被《科學》雜誌評為年度突破。2018年,諾貝爾生理學或醫學獎授予兩名免疫療法先驅James Allison教授與本庶佑教授,他們和其他科研人員的開拓性貢獻,改變了人類對抗癌症的格局。

在20世紀90年代中期,James Allison教授與本庶佑教授先後發現了免疫系統兩個不同的「剎車」,也稱為免疫檢查點——CTLA-4和PD-1。免疫檢查點抑製劑藥物夠鬆開這些「剎車」,讓免疫系統攻擊癌細胞。多款抑製劑已經獲得美國FDA批準上市,PD-1抗體pembrolizumab(keytruda,K葯)和nivolumab(Opdivo,O葯)也在今年來到中國患者身邊。

▲免疫系統中,CTLA-4和PD-1是作用於CD8+ T細胞的兩個「剎車」(圖片來源:JAMA)

這些抗癌藥物具有巨大的潛力。然而,目前的檢查點抑製劑還只能幫助部分患有某些類型癌症的患者,包括黑色素瘤、肺癌、腎細胞癌、膀胱癌以及具有高突變負荷的微衛星不穩定性癌症。甚至在這些腫瘤類型中,也並非所有患者都對檢測點抑製劑有反應。

如何讓這些藥物治療效果最大化,毒副作用最小化,並在更多癌症類型中得到應用?不少研究正在試圖克服這些問題。近日,全球頂尖醫學期刊《美國醫學會雜誌(JAMA)》對相關進展做了分析盤點。

通過生物標記物預測療效

目前有近2000項關於檢查點抑製劑單葯或組合治療的臨床試驗正在進行。為了增強療效,很多試驗藥物組合都包含了CTLA-4抗體和PD-1/PD-L1抗體,但聯合用藥也意味著更多的不良事件風險。因此,我們需要可靠的生物標記物來預測療效,篩選出那些適合用藥的患者。

全世界最頂級的癌症中心之一,德克薩斯大學MD安德森癌症中心的免疫治療平台科學主任Padmanee Sharma博士正在評估腫瘤中CD8+ T細胞浸潤是否可以預測患者療效。

這項研究的前提假設是,高CD8+ 浸潤的「熱」腫瘤將對像Opdivo這樣的PD-1抑製劑起反應,而CD8+ T細胞水準較低的「冷」腫瘤,可能需要CTLA-4抗體的助力,才能驅動T細胞對腫瘤發揮作用。試驗將在所有晚期轉移癌症患者中開展,根據患者的CD8+ T細胞水準,他們將接受Opdivo單葯治療,或Opdivo和ipilimumab(商品名Yervoy)聯合療法。

另一個正在由FDA評估的生物標記物是腫瘤突變負荷(TMB)。紐約Memorial Sloan Kettering癌症中心Matthew Hellmann博士及其同事在幾年前的研究表明,在TMB較高的非小細胞肺癌患者中,keytruda治療效果較好。自那以後,不少癌症研究都發現了高TMB和檢查點抑製劑療效的正相關性

這種情況的一個絕佳例子是,在錯配修復基因缺陷引起的遺傳病患者中,也容易發生高度微衛星不穩定(MSI-H)癌症。2017年,keytruda獲得FDA批準用於MSI-H癌症,無論癌症的起源位置如何,這是FDA首次基於生物標誌物而非單一腫瘤適應症來批準一款藥物。

不過,沒有生物標誌物是完美的。用於檢測PD-L1高表達的4種免疫組化測試已經獲得FDA批準用於NSCLC等癌症適應症,但PD-L1表達並不能在所有情況下都準確預測患者對藥物的反應。我們需要更多的生物標記物,從不同的角度來預測療效。

圖片來源:123RF

腸道微生物檢查

最近的一些研究表明,腸道微生物的多樣性和組成是影響檢查點抑製劑反應的另一個因素。

MD安德森癌症中心與其合作夥伴將進行1期臨床試驗來探索這兩個因素。參與研究的轉移性黑色素瘤患者將隨機接受三種治療之一:含有來自PD-1抗體應答者的糞便微生物群的口服藥片;含有模仿這些成分的微生物混合物的口服藥片;或安慰劑。

在另一項2期試驗中,匹茲堡大學的研究人員正在研究,長期對PD-1抗體有應答的患者的糞便微生物群移植,能否改善PD-1抗體在對其耐葯的黑色素瘤患者中的療效。該研究的目的也是為了確定,哪種特定的微生物群可以調節患者對免疫檢查點抑製劑藥物的反應。

打破限制療效的天花板

想要患者對檢查點抑製劑有反應,就需要患者的T細胞處於腫瘤微環境中。而許多腫瘤能夠逃避T細胞浸潤。這是限制了檢查點抑製劑療效的一個天花板。

阻止T細胞進入腫瘤微環境的一個「障礙物」是轉化生長因子β(TGF-β)。美國國家癌症研究所的科學家們正在測試一種名為M7824的雙功能融合蛋白,它能夠將PD-L1抗體與吸收TGF-β的「陷阱」結合起來。M7824已經開始在轉移性去勢抵抗性攝護腺癌中進行1期和2期試驗,這種T細胞水準較低的「冷」腫瘤通常免疫反應不強。這項新型試驗加速評價了4種實驗藥物在5個免疫靶點中的作用,研究人員試圖一次擊中多個免疫目標,打破腫瘤對免疫系統的抵抗力。

▲T細胞進入腫瘤微環境是免疫療法起效的重要條件(圖片來源:By NIAID/NIH (NIAID Flickr"s photostream) [Public domain], via Wikimedia Commons)

另一種創新方法是利用CD40抗體療法來激活免疫系統,並使腫瘤對檢查點抑製劑敏感。賓夕法尼亞大學的研究表明,CD40就像一個開關,可以把「冷」腫瘤轉化為「熱」腫瘤,從而使它們對藥物產生足夠的免疫反應。

賓夕法尼亞大學團隊和帕克研究所合作,正在1b期和2期臨床試驗中探索CD40抗體可否改善檢查點抑製劑(Opdivo)在胰腺癌中的療效,胰腺癌患者通常對免疫治療沒有反應。另一項試驗中,CD40抗體與Opdivo的組合療法也正在轉移性黑素瘤肺癌患者中進行檢驗。研究人員希望,在這些最難治的癌症中,加入CD40抗體能夠讓免疫療法起效。

更早期,更安全地治療

在癌症早期就使用免疫療法也是人們正在探索的目標之一。在疾病早期,腫瘤對免疫系統的防禦能力可能還不成熟,對藥物的反應就可能更好。去年,Opdivo已被FDA批準用於完全手術切除後具有複發高風險的黑色素瘤患者的輔助治療。

翰霍普金斯大學醫學院Bloomberg-Kimmel癌症免疫療法研究所的團隊正在探索檢查點抑製劑在各種癌症的新輔助(手術前)治療中的應用。今年5月,他們在《New England Journal of Medicine》發表了一項試驗性研究結果,首次報導了手術前將Opdivo用於未經治療的早期非小細胞肺癌患者,45%的患者對藥物有反應,安全性良好。

免疫療法的炎症不良反應也受到了廣泛的關注。這些不良事件可能影響任何器官,最常見於皮膚、胃腸道、內分泌腺和肝臟。通過藥物劑量調整、停葯或類固醇治療,大多數不良反應可以被緩解,但也可能發生罕見反應或1型糖尿病等不可逆病症。

加州大學舊金山分校教授,帕克研究所(The Parker Institute)總裁兼CEO,Jeffrey Bluestone博士介紹,他們正在制定一項解決免疫療法不良反應的戰略計劃,試圖了解這些不良反應的生物學,生物化學和遺傳基礎,以確定最危險的因素並設法避免。

圖片來源:pixabay

雖然關於檢查點抑製劑還有諸多未知,但這些藥物已經徹底改變了癌症治療,更多科學研究正在更深入地探索、優化免疫療法的治療應用。正如Bluestone教授所說,「最重要的是,我們正處於免疫療法開篇的最後幾頁,即將進入嶄新的下一篇章。」

參考資料

M.J. Friedrich. (2018). Immunotherapy 2.0: Improving the Response to Checkpoint Inhibitors. JAMA, 10.1001/jama.2018.18306

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