10月25日，首批上市的兩款CAR-T產品獲得了製藥和生物醫療行業的最高榮譽「蓋倫獎（Prix Galien Award）」的最佳生物技術產品獎。但CAR-T治療中意外改造的癌細胞成為一顆隨時爆炸的種子，在治療後的九個月間迅速萌芽奪去了患者的生命。實現通用型的細胞免疫療法不僅能夠最大程度上避免此類問題的發生，還能大幅縮小CAR-T的生產成本及時間。
目前高效的過繼細胞療法（ACTs）主要可以分為兩種：表達高度特異性的嵌合抗原受體（CAR）的CAR-T和識別腫瘤抗原的特異性T細胞受體（TCR）的TCR-T。高度特異性過繼細胞療法在徹底改變某些癌症的治療方法的同時需要為每個病人提供「量身定做」的服務。
1. 美國FDA已批準上市的兩款CAR-T產品
目前美國FDA已經批準的兩款產品都是利用患者自身的T細胞進行修飾的：諾華的CTL019於 2017年初完成CTL019上市申請的提交工作，3月份獲得了美國FDA優先審評資格，4月中旬獲得了美國FDA頒發的突破性療法認定，在2017年8月底獲批上市，從申請到審批落地的整個過程僅用了七個月；2017年8月28日，吉利德通過119億美元重金收購Kite Pharma，一躍成為美國CAR-T領域第一階梯的成員，成為了諾華目前最大的競爭者。
表一 美國已批準上市的CAR-T產品
備註：ALL-急性淋巴細胞白血病；NHL-非霍奇金淋巴瘤；CLL-慢性淋巴細胞白血病；MCL-套細胞淋巴瘤
圖一 CAR-T細胞免疫療法
2. 目前過繼細胞療法存在的缺陷
實體瘤效果差
實體腫瘤在慢性發展過程中可能在體內形成一個腫瘤微環境（TME， Tumor Microenvironment）的現象。裡面有浸潤性的調節性 T 細胞（Treg 細胞）、腫瘤相關巨噬細胞、PD-1高表達以及抑製性細胞因子（比如白介素10、TGFb），從而將腫瘤保護得非常嚴密。靜脈回輸 CAR-T細胞後，T細胞很難歸巢到腫瘤位置，因此治療效果較差。
無法標準化的個性化定製
CAR-T 作為一種個性化治療，需要對每個病人進行定製化的治療。由於來自不同的病人，採取的每批 T 細胞的品質可能參差不齊，其他科學和生產變數（嵌入外來 DNA 所用的載體、生長細胞的技術、以及它們如何運輸等等）均會使結果難以預料。
《Nature Medicine》10月刊登了一篇有關癌細胞混入CAR-T回輸的細胞中使得患者產生耐受而死亡，該事件將成為過繼細胞療法生產品質控制的一個重要警示案例。該事件講述的是一個接受CAR-T細胞（靶向CD19）治療的患者於9個月後複發的B急淋病歷，主要原因是該患者體內出現了異常表達CAR元件的CD19陽性白血病B細胞：在製備T細胞的過程中，CAR基因被整合至單個白血病B細胞基因組中，並在白血病B細胞膜上高表達，與B細胞表面的CD19結合後實現了自我掩蔽，從而躲過了回輸CAR-T細胞（CTL019）的追殺並賦予了白血病B細胞自身抵抗能力。
圖二 CAR-T質控重要性的警示案例
同時，曾經有過細胞培養經驗的人都知道，即使像是已經被「馴服」了幾十年的昆蟲細胞sf9或一些293T等真核細胞，在培養的過程中細胞的品質也是難以控制的（細胞的狀態難以觀察，細胞培養需要避免各種無處不在又極其頑強的細菌、真菌和病毒等威脅），並且極其耗費時間及精力，這都將給CAR-T未來實現大規模商業化帶來巨大的生產成本。
在化葯的生產過程中雜質的比例小於千分之一，並且通常不會造成任何影響。但在細胞過繼療法這類藥品的生產中，一個 毫不起眼的細胞就能將「救命良藥」轉變為「奪命利器」。
3. γδ+T細胞：有望實現通用型的細胞免疫療法
T淋巴細胞在機體免疫應答及免疫調控過程中發揮關鍵作用。根據表達的TCR類型，T細胞可分為αβ+T細胞和γδ+T細胞兩種。
αβ+T細胞
目前，上市或多數處於臨床研究階段的細胞過繼療法中均選取αβ+T細胞作為要改造的T細胞。αβ+T細胞細胞分布廣泛，識別抗原具有主要組織相容性複合體（major histocompatibility complex，MHC）限制性，既可分化為輔助性T細胞（Th）也可分化為細胞毒性T細胞（CTL）。 它的特點主要為：
① 靶向細胞內外的多種抗原： 利用α和β肽鏈構成的異元二聚體來識別由MHC呈現在細胞表面的多肽片段，同時MHC分子能夠呈現從細胞表面和細胞內捕獲到的抗原。
② 一定的局限性： 需要特定的HLA（人類白細胞抗原）配型及其MHC限制致使所有使用該類細胞的細胞過繼療法在細胞的製備過程中均需對每一位病人實行個性化定製。
γδ+T細胞
γδ +T細胞數量較少，約佔人類外周血淋巴細胞的1％-10％，其作用介於固有免疫和適應性免疫之間。γδ+T細胞作為身體的第一道防線之一，具有靶向和破壞癌細胞和感染細胞的固有能力。主要特點為：
① 較低的限制性： 不受MHC以及相關抗原肽配體的限制，也不依賴抗原的處理和呈遞的過程，可直接識別抗原，通過分泌細胞因子和穿孔素、顆粒酶B等細胞毒活性物質，以及Fas／FasL途徑溶解靶細胞來發揮其抗感染、抗腫瘤及自身免疫性疾病的作用，而對正常細胞無細胞毒作用。
② 快速應答： 一旦γδT細胞識別出相應的生理異常現象，它們就能十分迅速地產生應答，而不需要通過抗原呈遞細胞引發或淋巴系統中的克隆擴增，可以立即殺死轉化或感染的細胞。
2018年7月，Gilead的Kite Pharma宣布已與荷蘭的生物技術公司Gadeta簽訂議，合作開發基於Gadeta的γδ TCR技術的新型癌症免疫療法。除此之外，TC Biopharm和GammaDelta Therapeutics也在利用這些獨特的免疫T細胞——γδ+T細胞。
4. 小結
具有較低限制性及能夠快速應答的γδ+T細胞有望能夠實現通用型的細胞過繼療法，如果在該類藥品中能夠省去為每個病人單獨進行定製化的服務，不僅能夠大幅減少葯企的生產成本，並且能夠極大程度地提高質控的效率，從而避免更多類似於「細胞雜質」威脅患者生命的事件的發生。
文 | 周航
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