2019年3月28日/醫麥客 eMedClub/--3月24日，2019(第二屆)腫瘤免疫治療技術研討會進入第二天，大會將從實體瘤入手，分別就腫瘤免疫和CAR-T細胞治療在實體瘤領域的最新進展問題進行主題分享。最後，依然有精彩的圓桌論壇環節。
主題分享環節
上午場
廣東香雪精準醫療技術有限公司總裁兼CSO - 李懿
中山大學藥理學教授 - 顏光美
ThermoFisher實驗室信息化顧問 - 華鵬
ACEA Bioscience RTCA產品經理 - 朱歡
上海交大醫學院上海免疫學研究所研究員 - 李斌
上海科醫聯創生物科技有限公司技術總監 - 劉根桃
第三代TCR-T治療實體瘤的研究
廣東香雪精準醫療技術有限公司總裁兼CSO，李懿
作為國內TCR-T開發的領先者，香雪精準總裁兼CSO李懿博士帶來第三代TCR-T治療實體瘤的研究的精彩發言。
T細胞治療技術包括嵌合抗原受體T細胞技術（CAR-T）和基因修改的T細胞受體嵌合型T細胞（TCR-T）技術，與CAR-T治療相比，TCR-T在治療實體腫瘤和安全性方面有明顯的優勢成為免疫細胞治療的研究熱點。
TCR介導的T細胞過繼免疫治療可分為三個階段：第一代TCR-T是從自體T細胞群中分離出特定的識別某種抗原的T細胞寡克隆，體外擴增後回輸給病人，由於自體腫瘤抗原特異性T細胞數量極少，難以產業化。第二代TCR-T是分離識別某種抗原的T細胞單克隆，獲得野生型TCR基因序列，然後轉導至病人的T細胞。這種方法使TCR-T產業化成為可能，但是由於野生型TCR親和力低，導致殺傷腫瘤的效果有限。
第三代TCR-T則是將獲得的野生型TCR進行親和力優化，轉導高親和性TCR到病人的T細胞。這種方法可以對抗腫瘤的免疫逃逸，提高其成藥性。
TAEST16001注射液，是香雪精準針對NY-ESO-1抗原陽性治療軟組織肉瘤的TCR-T新葯，為NY-ESO-1抗原特異性高親和性T細胞受體轉導的自體T細胞注射液。近日，獲批進入臨床試驗，用於治療組織基因型為HLA-A*02:01，腫瘤抗原NY-ESO-1表達為陽性的軟組織肉瘤。這也意味著，首個TCR-T細胞注射液在國內獲準臨床！
新型M1溶瘤病毒在膠質瘤治療中的最新突破
中山大學藥理學教授，顏光美
溶瘤免疫療法利用優先在腫瘤細胞中複製的活的或熱滅活的病毒。當病毒感染腫瘤細胞時，病毒會自我複製，直到細胞破裂。垂死的腫瘤細胞釋放出一些物質，如腫瘤抗原，可以讓免疫系統識別或「看到」癌症，從而啟動宿主抗腫瘤免疫。
在全球範圍內，有三種已批準的溶瘤病毒：中國，用於治療晚期頭頸癌的腺病毒(H101)；愛沙尼亞、拉脫維亞、波蘭和白俄羅斯，用於治療晚期黑色素瘤的溶瘤呼腸孤病毒Rigvir；最值得注意的是，talimogene laherparepvec(T-VEC)，一種溶瘤性單純皰疹病毒1型(HSV-1)，在美國、歐洲和澳大利亞被批準用於治療晚期黑色素瘤。
M1病毒是一種從中國海南島分離得到的天然病毒，動物實驗表明，經尾靜脈注射的M1病毒能顯著富集在腫瘤組織並抑製腫瘤生長，正常器官則不受影響。很多腫瘤細胞內缺少一種抗病毒蛋白——ZAP，這導致M1病毒感染並精確殺死這些腫瘤細胞，而正常細胞中的ZAP含量較高，足夠抵抗M1病毒而不被殺傷。
此次會議上，顏光美教授為我們帶來了新型M1溶瘤病毒在膠質瘤治療中的最新突破。顏光美教授團隊目前已啟動第三方安全評價，溶瘤病毒M1將用於評估13種高發腫瘤的療效及安全性。M1溶瘤病毒能夠非常容易地通過血腦屏障，因為M1溶瘤病毒本質上是一個親神經的病毒。另外一個優點是M1溶瘤病毒對膠質瘤的乾細胞的殺傷是特別敏感的，完全達到高敏感的狀態。
數字化技術助力細胞治療藥物全程可追溯
ThermoFisher實驗室信息化顧問，華鵬
目前，大數據與互聯網+的概念也是火熱，對於製藥和生物製藥來說，無論是研發生產創新型藥物，還是為了進一步確保產品安全和有效，數據信息在改善人類健康方面都發揮著越來越關鍵的作用。
會上，ThermoFisher實驗室信息化顧問華鵬帶來數字化技術助力細胞治療藥物全程可追溯的精彩發言。
智能數字整體解決方案，可以依據現有針對細胞治療行業的監管需求，在數字化平台中實現人員、樣本、試劑耗材、儀器設備、產品等關鍵要素的可追蹤性。同時，所有個體對象擁有唯一標識並可用於標籤列印，以便於條碼識別。此外，還能實現自樣本錄入到數據生成的可集成的自動化工作流。
一款能夠確保高質量、確保法規遵從性和數據完整性的科學結果，一項經過精密籌備的實驗室數據自動化、信息化集成方案，是目前生物工藝中不可或缺的一環。
xCELLigence RTCA在細胞治療領域的應用
ACEA Bioscience RTCA產品經理，朱歡
會上，ACEA Bioscience RTCA產品經理朱歡詳細介紹了xCELLigence RTCA在細胞治療領域的應用。ACEA通過xCELLigence實時細胞分析(RTCA)技術來提供無標記分析，它檢測電阻抗，以評估細胞與培養板的粘附程度。電極整合在一次性的E-Plate微孔板底部，實時檢測電阻抗。因此，細胞數量、粘附和形態的變化都可以檢測到。這種技術廣泛應用在多個領域。
隨著越來越多的癌症藥物以抗體或免疫細胞療法的形式出現，研究人員也在尋找一種分析，以檢測抗體或免疫細胞的功效。ACEAs的技術也提供了一種自動化的均質篩選平台，可捕獲免疫細胞殺死特定癌細胞的動力學。當免疫細胞加入附著在電極板上的腫瘤細胞時，這種分析利用電阻抗來測定細胞死亡。由於免疫細胞不附著，它們不會對電阻抗產生影響。
這個阻抗信號在用戶定義的時間間隔內自動測量，並提供對細胞數目、細胞大小、細胞-基底附著強度的極其敏感的讀出。
FOXP3+調節性T細胞與抗腫瘤免疫
上海交大醫學院上海免疫學研究所研究員，李斌
調節性T細胞(Treg)，是一類控制體內自身免疫反應性的T細胞亞群。在人體的免疫平衡中屬於抑製免疫反應的一方，其異常表達可導致自身免疫性疾病。研究表明，一部分Treg細胞在腫瘤微環境中高豐度存在，而且特別擅長抑製抗癌免疫反應。腫瘤患者體內調節性T細胞增多，形成有利於腫瘤細胞生存的免疫抑製環境。
會上，上海交大醫學院上海免疫學研究所研究員李斌以「FOXP3+調節性T細胞與抗腫瘤免疫」展開討論。FOX(forkhead box)是脊椎動物叉頭樣轉錄因子的總稱，是一個具有多種功能的轉錄因子大家族，通常和細胞生長髮育的調控有關。研究發現，它的表達及功能與Treg細胞密切相關。
新型IL-2突變體結合PD-1激活NK細胞抗腫瘤作用
上海科醫聯創生物科技有限公司技術總監，劉根桃
會上，劉根桃教授介紹了新型IL-2突變體結合PD-1激活NK細胞抗腫瘤作用的最新進展。IL-2是第一個被發現的白細胞生長因子，是T細胞和NK細胞活化和擴增的必要因子，也是免疫系統中最為重要的細胞因子；參與抗體反應，腫瘤監視等，維護免疫系統自身免疫及腫瘤免疫之間精細的動態平衡。
但長期的臨床應用發現低劑量效果有限或者無效果：因為IL-2首先激活和擴增Treg(CD4+CD25+)細胞，抑製免疫系統對靶標細胞(腫瘤)的殺傷作用。只有在高劑量的情況下，IL-2才有顯著的抗腫瘤效果，但高劑量IL-2伴隨著很強的毒副作用，包括毛細血管滲漏綜合征、肺水腫、高燒、昏迷，甚至死亡，從而極大地限制了IL-2在臨床上的廣泛使用。研究和發現新的高效低毒IL-2突變體也是當前免疫治療研究的一個熱點。
研究發現，IL-2的受體(IL-2R)包含3條多肽鏈：α鏈、β鏈、γ鏈，只有同時表達時與IL-2的親和力最高。而正是IL-2R 的α鏈是導致IL-2在低劑量誘導調節性T細胞，而在高劑量時導致嚴重毒副作用的根源所在。
明確這一原理，科醫聯創聯合美國馬裡蘭大學和加州大學洛杉磯分校對 IL-2進行了多年的研究，通過氨基酸定點突變，發現了一種新的高效、低毒的IL-2突變體。這種突變體與α鏈受體結合力很低，但β鏈和γ鏈的受體結合不受影響，因而大大降低了IL-2的毒副作用。
目前，低毒新型IL-2突變體制備技術已獲得中國專利。動物實驗表明，新的IL-2突變體對CD4、CD8和NK細胞具有高效的激活和促進細胞增殖的功能，能顯著增強CD69、CD183和CD54的表達，在體外具有強大的殺瘤能力。
下午場
24日下午場的主題為：CAR-T細胞治療在血液腫瘤領域的最新進展。
優瑞科生物製藥公司科技合作總監 - 向京宜
上海恆潤達生生物科技有限公司首席科學家 - 劉雅容
科濟生物醫藥有限公司董事長 - 李宗海
恆瑞源正生物科技有限公司首席醫學官 - 李小雙
上海普珩生物技術有限公司VP - 宗鴻亮
T-Cure Biosciences聯合創始人兼CEO，曾鋼
AFP CAR-T治療肝癌最新研究進展
優瑞科生物製藥公司科技合作總監，向京宜
甲胎蛋白(AFP)在很多肝細胞肝癌中超高表達，是T細胞免疫療法的理想靶點。然而，甲胎蛋白是在癌細胞內產生並直接分泌到胞外，所以並不適合以常規的抗體為基礎的CAR-T細胞治療。
會上，優瑞科科技合作總監向京宜針對AFP CAR-T治療肝癌最新研究進展進行經驗分享。
ET140202是優瑞科在ARTEMIS T細胞受體平台基礎上自主研發的，運用了公司特有的以AFP肽段/HLA-A2複合體為抗原的人源T細胞受體模擬抗體的T細胞治療藥物。2019年1月30日，優瑞科宣布美國FDA已批準其ET140202 T細胞免疫療法針對AFP陽性晚期肝細胞肝癌(最普遍的一種肝癌)的IND申請。
多策略開發下一代CAR-T推動細胞治療發展
上海恆潤達生生物科技有限公司首席科學家，劉雅容
恆潤達生成立於2015年7月，目前已經確定眾多CAR-T細胞研發管線，在建立了完善的細胞製備生產工藝的同時，已經有3個CAR-T候選產品進入臨床試驗。這麼快的新葯研發速度在上海張江，乃至全國都名列前茅。
會上，該公司首席科學家劉雅容博士分享了多策略開發下一代CAR-T推動細胞治療發展的寶貴經驗。
CAR-T細胞治療實體瘤若乾關鍵問題的思考
科濟生物醫藥有限公司董事長，李宗海
2019年1月28日，科濟生物宣布，公司在研產品GPC3靶向的CAR-T細胞用於治療GPC3陽性實體腫瘤的臨床試驗申請已通過了國家藥品監督管理局藥品評審中心(CDE)的默示許可(受理號CXSL1700203)。值得注意的是，這也是目前國內首張實體瘤CAR-T臨床批件。
可以看出，科濟生物走在了CAR-T細胞治療實體瘤領域的國內領先水準，董事長李宗海在會上也為我們分享了該公司先進研究中若乾關鍵問題的思考。
據悉，科濟生物已經開展了全球首個針對GPC3靶點治療肝細胞癌的CAR-T臨床試驗、針對 EGFR/EGFRvIII雙靶點治療膠母細胞瘤的CAR-T的臨床試驗，以及針對Claudin18.2靶點治療胃癌、胰腺癌的CAR-T的臨床試驗。
多靶點抗原肽自體免疫細胞治療技術臨床應用現狀
恆瑞源正生物科技有限公司首席醫學官，李小雙
會上，恆瑞源正首席醫學官李小雙博士向與會者分享了該技術的臨床應用現狀。2015年，源正細胞與恆瑞醫藥合作成立恆瑞源正，致力於腫瘤免疫療法的開發。擁有第四代腫瘤自體免疫細胞治療技術MASCT(多靶點抗原肽自體免疫細胞治療技術)，並建立了相應的標準操作規程和標準管理規程。
CAR-T對腫瘤微環境的突破和利用在實體瘤中的研究進展
上海普珩生物技術有限公司VP，宗鴻亮
會上，普珩生物VP宗鴻亮博士就實體瘤中突破和利用腫瘤微環境的研究進展進行了經驗分享。
不同於血液腫瘤，細胞療法在實體瘤的應用面臨著更為複雜的腫瘤微環境。而很多時候，我們更注重於直接對腫瘤細胞的攻擊，對腫瘤細胞賴以生存的微環境的研究相對較少。
普珩生物從美國F1 Oncology處獲得的大中華區獨家授權的腫瘤微環境腫瘤酸性微環境激活的CAR-T技術，為攻克實體瘤治療帶來了機會。
HERV-E TCR-T：針對腎癌的靶向T細胞藥物
T-Cure 公司由曾鋼博士於2014年創立, 公司獨創用於特定發現TCR的平台技術iSORT?，現有6個臨床前TCR, 可以針對20-40%的肺癌, 肝癌, 胃癌, 大腸癌等多種實體瘤。公司從NIH引入針對腎癌腫瘤的TCR產品, 目前進入研究者發起的IND備案 I期臨床。
圓桌論壇環節
24日精彩的圓桌論壇環節，邀請了以下專家，就「腫瘤免疫治療在實體腫瘤領域的困惑與方向」與大家進行深度探討，李宗海擔任主持人。
中山大學藥理學教授 - 顏光美
恆瑞源正生物科技有限公司首席醫學官，李小雙
優瑞科生物製藥公司科技合作總監 - 向京宜
上海恆潤達生生物科技有限公司首席科學家 - 劉雅容
科濟生物醫藥有限公司董事長 - 李宗海
T-Cure Biosciences聯合創始人兼CEO，曾鋼
上海普珩生物技術有限公司VP，宗鴻亮
(從左至右：顏光美、李小雙、向京宜、劉雅容、曾鋼、李宗海、宗鴻亮)
各位嘉賓一致認為，現在CAR-T臨床試驗審批雖然改成了默許製，但這並不意味著CAR-T臨床試驗審批變得更容易。臨床數據的突破才是一切基礎。美國的審批形式是寬進窄出，而中國的審批形式是窄進寬出。這是因為中國在臨床試驗規範以及相應指南上還有待進一步完善，所以臨床試驗審批需要一個較長的過程。新的默許制度的頒布也仍要建立在與CDE良好的溝通、準確把握臨床試驗設計、並及時修改和處理存在的相關問題和遺漏的基礎上的。
另外，很多中小研發團隊對於臨床試驗的CRO選擇也仍是一個值得思考的方向。若沒有良好的製造工廠設備以及醫療管理團隊，選擇CRO或許是最優解決方案。若是有足夠好的團隊，為了團隊自身的長遠發展和數據的準確有效，當然選擇自己親力親為。
目前，CAR-T和TCR-T齊頭並進，二者相互之間也有很大的學習空間。如何更好利用CAR-T和TCR-T，這應該是在產品開發設計中就首先去考慮的地方。TCR-T的研發過程更早，但是目前還無藥物上市，主要原因或許在於技術本身的難度，此外高端研發人才教育問題也不容忽視。
會場掠影
會議現場，座無虛席，嘉賓台前精彩發言，參會者在兩天的時間裡收穫良多。
參展展位，人流攢動，眾參展商在兩天的時間裡與潛在意向客戶進行了深度交流。
醫麥客立足中國腫瘤免疫創新葯轉化，始終秉持專業視角、產研融合的願景，關注產業現狀，賦能產業發展。
回首近幾年我國腫瘤免疫治療的創新突破，我們深感驕傲與自豪；賦能助力以CAR-T為代表的腫瘤免疫藥物轉化與落地，我們也應責無旁貸。
兩天時光倏然而逝，2019(第二屆)腫瘤免疫治療技術研討會到此也圓滿落下帷幕。本次峰會以腫瘤免疫為導向，為您鋪展開了以CAR-T為代表的腫瘤免疫開發的新格局與新趨勢。同時，本次研討會也為大家搭建了專業、權威的平台以供學習與溝通。
接下來，醫麥客也會將持續關注產業進展，更多主題的產業峰會也已提上日程。
我們第三屆
再見！
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