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1. 傳奇生物創新CAR-T療法獲批開啟美國臨床試驗
強生公司(Johnson & Johnson)旗下的楊森公司(Janssen)日前宣布，將啟動在研CAR-T療法JNJ-68284528在複發性或難治性多發性骨髓瘤(MM)中的臨床1b/2期試驗。該療法是楊森與傳奇生物(Legend Biotech)聯合開發的靶向B細胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T療法。
MM是由於骨髓中的漿細胞癌變導致的血液癌症。由於漿細胞不受控制地增生，影響了其它血細胞的正常生成。患者的癥狀包括骨折或骨痛，血紅細胞數目下降，疲憊，腎病或感染。雖然針對MM的療法在過去10年間取得了重大進展，但是很多患者在接受一線或二線療法後癌症仍會複發，並且會對療法產生抗性。開發針對這種情況的有效療法仍然是一個未被滿足的重大醫療需求。
JNJ-68284528是基於傳奇生物開發的自體CAR-T療法LCAR-B38M。LCAR-B38M通過靶向在成熟B淋巴細胞和癌變漿細胞表面表達的BCMA，來起到殺傷MM腫瘤細胞的作用。它的獨特之處在於T淋巴細胞表達的CAR能夠同時與BCMA上的兩個抗原表位相結合，從而提高了這一療法的特異性。在去年的美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上發表的臨床試驗結果表明，該療法對複發性或難治性MM患者的緩解率達到了100%！
▲傳奇生物在去年的ASCO年會上帶來出色的CAR-T療法數據（圖片來源：傳奇生物）
這項開放標籤、多中心臨床1b/2期試驗的主要目標是檢驗JNJ-68284528在治療複發性或難治性MM時的安全性和療效。對JNJ-68284528的安全性和有效劑量的檢驗將借鑒LCAR-B38M在中國進行的人類臨床試驗數據。本試驗的患者註冊將於今年下半年啟動。
2. 提高生存期近三倍！癌症疫苗結果積極
近日， Northwest Bio公司公布了一項3期臨床試驗數據結果，顯示其樹突細胞疫苗提高了新診斷的膠質母細胞瘤（glioblastoma）患者存活率，有些患者生存期已超過標準護理生存期的兩倍，甚至接近三倍。相關數據發表在《Journal of Translational Medicine》上。
膠質母細胞瘤是由中樞神經系統（CNS）內的神經膠質細胞或其前體產生的腫瘤，它是最常見也最具侵襲性的CNS惡性腫瘤。這類癌症的中位生存期約為15個月，五年生存率僅為5.5%。由於血腦屏障和腫瘤細胞的異質性，這類癌症極難治療。患者即便接受手術和高劑量的化療和放療，生存率仍然非常低。
Northwest Bio的癌症疫苗所採用的DCVax平台旨在針對患者腫瘤的多種生物標誌物提供個性化療法。它從患者體內抽取血液，提取單核細胞，將其分化成樹突細胞，再利用來自患者腫瘤的抗原組合進行「激活」處理。然後，經過處理的細胞被注射回患者體內，讓其識別並攻擊癌症。
▲Northwest Bio在研產品線（圖片來源：Northwest Bio官方網站）
這次公布的數據是來自於一項雙盲、安慰劑對照的3期臨床試驗。參與試驗的331名患者被隨機分組，2/3的患者接受標準護理（也即手術切除腫瘤後進行化療和放療）加上Northwest Bio的疫苗DCVax-L，其餘1/3的患者則接受標準護理加上安慰劑。但最終，有大約90％的患者都接受了DCVax-L，因為那些腫瘤複發的患者可能會「跨越」進入治療組並接受疫苗。因此，結果統計時計入了疫苗和安慰劑這兩臂的患者。
結果顯示，來自兩臂的患者的手術後中位生存期為23.1個月，其中具有甲基化MGMT基因的患者為34.7個月，MGMT基因是預測患者對烷化化療（比如替莫唑胺temozolomide）敏感的標誌物。非甲基化MGMT患者的術後中位生存期為19.8個月，仍高於標準護理的中位生存期15至16個月。在統計結果時，有223名患者術後生存期超過30個月，有100名的患者術後存活已達40.5個月。但Northwest Bio尚未確定這個積極結果的原因。那些已知的良好預後因素，比如年齡小於50歲，甲基化的MGMT基因和手術完全切除所有腫瘤等等，在這100名患者中只有8％在所有這些預後因素中都是良好狀態。數據還表明，一旦患者存活超過了一定時間，他們很可能「繼續存活相當長的生存期」。試驗中嚴重不良事件發生率為2％，總體不良事件發生率與標準護理相當。
3. 一線治療肺癌，Tecentriq聯合療法抵達OS和PFS共同終點
日前，羅氏（Roche）宣布其3期研究IMpower130抵達了總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）的共同主要終點。該研究評估了其重磅免疫療法Tecentriq（atezolizumab）加化療（卡鉑和Abraxane[白蛋白結合型紫杉醇，nab-paclitaxel]）一線治療晚期非鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）患者的療效。
據估計，2018年將有超過234,000名美國人被診斷為肺癌，其中NSCLC佔到85%。美國約有60%的肺癌診斷時已是晚期階段。這些患者的預後情況不容樂觀。
Tecentriq是一款抗PD-L1單抗，目前已在美國獲批治療尿路上皮癌和NSCLC。它可以與腫瘤細胞和腫瘤浸潤免疫細胞上的PD-L1結合，阻斷其與PD-1和B7.1受體的作用，從而重新激活T細胞，擊殺癌細胞。
此次進行的IMpower130是一項3期多中心、開放標籤、隨機研究，用於評估Tecentriq聯合卡鉑和nab-paclitaxel與單獨使用化療（卡鉑和nab-paclitaxel）相比，在IV期非鱗狀NSCLC初治患者中的療效和安全性。研究招募的724名患者按1:1的比例隨機接受Tecentriq加卡鉑和nab-paclitaxel（A組）或卡鉑和nab-paclitaxel（B組，對照組）治療。該研究的共同主要終點是由研究人員使用RECIST v1.1在所有沒有EGFR或ALK突變（意向治療野生型，ITT-WT）的隨機人群中的PFS和OS。
研究顯示，與一線單獨使用化療相比，該聯合療法延長了患者的生命（OS），降低了疾病進展或死亡風險（PFS）。此外，該聯合療法的安全性與單個藥物的已知安全性一致，並且沒有發現新的安全問題。
4. 針對腫瘤基因改變，Loxo新葯獲優先審評資格
Loxo Oncology公司近日宣布，美國FDA已經接受其新葯larotrectinib（LOXO-101）的上市申請（NDA），並授予優先審評資格，用於治療具有NTRK基因融合的局部晚期或轉移性實體瘤成人和兒童患者。
當神經營養酪氨酸受體激酶（NTRK）基因與另一個不相關基因融合，併產生改變的原肌球蛋白受體激酶（TRK）蛋白時，就會誘發TRK融合癌症。改變的蛋白質或TRK融合蛋白會持續活躍，引發永久信號級聯反應，驅動TRK融合腫瘤擴散和生長。TRK融合癌症可以發生在身體的任何部位。NTRK基因融合可以發生在多種成人和兒童實體瘤中，可能影響超過60％的患有某些罕見癌症的成人和兒童患者。
▲Larotrectinib（LOXO-101）研發進展（圖片來源：Loxo Oncology官方網站）
由Loxo Oncology和拜耳（Bayer）合作開發的larotrectinib是一種在研的高度選擇性TRK口服抑製劑，可用於具有NTRK基因融合的癌症患者。Larotrectinib的療效在臨床試驗中得到證實。研究顯示，在腫瘤具有NTRK基因融合的患者中，無論患者的年齡或腫瘤類型如何，larotrectinib中均表現出抗腫瘤活性。在對55例RECIST可評估的具有NTRK基因融合的成人和兒童患者的分析中，在許多不同類型的實體瘤中，
larotrectinib顯示出75％的中心評估確認的總體緩解率（ORR）和80％的研究者評估確認的ORR。安全性方面，大部分不良事件是1或2級。
5. 安斯泰來白血病新葯有望今年上市
安斯泰來製藥(Astellas Pharma)日前宣布，美國FDA接受了該公司為gilteritinib遞交的新葯上市申請(NDA)，並授予它優先審評資格。Gilteritinib是安斯泰來開發的下一代FLT3酪氨酸激酶抑製劑(TKI)，可用於治療攜帶FLT3基因突變的複發或難治性急性骨髓性白血病(AML)患者。
AML是一種骨髓造血乾細胞和祖細胞出現癌變導致的惡性血癌。激活FLT3酪氨酸激酶的基因突變是AML患者中最經常出現的遺傳變異，約30%的AML患者會受到FLT3基因突變的影響。其中FLT3-ITD變異的預後最為惡劣。而在FLT3酪氨酸激酶結構域(tyrosine kinase domain, FLT3-TKD)出現的基因突變雖然對預後影響不明，但是為腫瘤提供了對FLT3-TKI產生抗性的機制。
Gilteritinib是安斯泰來與日本壽製藥株式會社(Kotobuki Pharmaceutical)合作開發的下一代FLT3-TKI。臨床前研究表明，它能夠對FLT3-ITD和FLT3-TKD兩大類FLT3基因變異產生抑製作用，其中包括對其它TKIs產生抗性的FLT3-TKD突變。Gilteritinib能夠在體內持續維持對FLT3活性的抑製，並且不容易產生骨髓抑製。它還能抑製名為Axl的受體酪氨酸激酶，從而阻斷一條讓腫瘤細胞產生抗性的潛在機制。值得一提的是，gilteritinib已經獲得FDA授予的快速通道資格和孤兒葯資格。
目前，安斯泰來在多項臨床試驗中檢驗gilteritinib治療攜帶FLT3基因突變的AML患者的療效。此次NDA的遞交是基於一項正在進行的名為ADMIRAL的3期臨床試驗的結果。在這項開放標籤、多中心、隨機3期研究中，369名攜帶FLT3基因突變的複發或難治性AML患者在一線AML療法失敗後以2：1的比例接受gilteritinib或挽救化療治療。
6. 祝賀！輝瑞抗癌藥同日收穫兩項突破性療法認定
日前，輝瑞（Pfizer）公司宣布Xalkori（crizotinib）同時獲得FDA授予的兩項突破性療法認定。在其中一項認定中，Xalkori適用於在鉑基化療過程中或之後疾病繼續惡化的MET外顯子14（MET是一種在多種細胞中表達的跨膜酪氨酸激酶受體）發生改變的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者。在另一項認定中，Xalkori可用於治療間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的複發性或難治性全身性間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）患者。
肺癌是全球癌症死亡的主要原因。佔肺癌病例85%的NSCLC仍然是治療難題，特別是當腫瘤發生轉移時。因為約有75%的NSCLC患者被診斷時已經發生轉移，或已為晚期，這些患者的五年生存率僅有5%。而在NSCLC患者中，約3%的患者的MET外顯子14發生改變。
ALCL是一種罕見的非霍奇金淋巴瘤（NHL），但屬於T細胞淋巴瘤的常見亞型之一。ALCL約佔全部NHL的2%，全部T細胞淋巴瘤的20%。全身性ALCL患者分為ALK陽性或ALK陰性兩種，ALK陽性ALCL常見於兒童和青少年中。儘管這兩種均被視為侵襲性淋巴瘤而得到治療，但許多患者仍然經歷病情複發，或需要其它治療方案。這些患者急切需要新的有效治療來緩解病情。
Xalkori是一種口服競爭性ALK、MET和ROS1抑製劑。由於ROS1和ALK在激酶蛋白域的高度同源性，包括Xalkori在內的ALK抑製劑對ROS1陽性的腫瘤也有顯著效果。目前，Xalkori已在美國獲批治療ALK陽性或ROS1陽性的轉移性NSCLC患者。它已被證明是全球ALK陽性和ROS1陽性NSCLC患者的創新一線治療標準，也是唯一被FDA批準可同時用於ALK陽性和ROS1陽性的轉移性NSCLC的治療方案。如果獲準在MET外顯子14發生改變的轉移性NSCLC患者中使用，Xalkori將成為唯一一種在三種獨立的生物標誌物驅動的NSCLC適應症中顯示療效的酪氨酸激酶抑製劑(TKI)。
此次Xalkori獲得針對具有MET外顯子14改變的轉移性NSCLC患者的突破性療法認定，是基於擴大隊列的1期臨床試驗PROFILE 1001的結果。在該研究中，Xalkori顯示出抗腫瘤活性。而支持Xalkori用於ALK陽性的複發性或難治性全身性ALCL患者的突破性療法認定，則是基於ADVL0912試驗和A8081013試驗的結果。ADVL0912研究是由兒童腫瘤組織在ALCL兒童患者中進行的初步臨床1/2期試驗，評估了Xalkori的安全性和可耐受的最大劑量，並檢驗了其對複發性或難治性實體瘤的治療效果。
A8081013研究評估了Xalkori治療罹患ALK陽性晚期癌症的兒童和成人患者的療效，其中不含NSCLC，但包含複發性和難治性ALCL患者。在這兩項試驗中，不論對兒童還是成人患者，Xalkori都顯示出令人信服的抗腫瘤活性。
參考資料
[1] J&J hustles Legend』s promising BCMA CAR-T into PhI/II trial, winning an FDA green light to begin recruiting patients
[2] Northwest Bio"s long-awaited glioblastoma vaccine data see stock roller coaster
[3] Roche』s Tecentriq scores again on a pivotal frontline lung cancer trial, positioning them against Merck, Bristol-Myers
[4] ASCO looming, Loxo, Bayer line up a quick shot at FDA OK for their groundbreaking approach to cancer therapy
[5] U.S. FDA Grants Priority Review to Astellas" New Drug Application for Gilteritinib for the Treatment of Adult Patients with Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia (AML)
[6] Pfizer』s Xalkori Snags Breakthrough Therapy Designation for Two New Indications
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