當你的疾病無人知曉：致全球4億名罕見病患者

▎葯明康德/報導

編者按：罕見病不罕見。根據世界衛生組織的統計，全球約有5000-8000種罕見病。儘管單一疾病的患者人數不多，但當這些患者聚在一起，總人數將接近4億。也就是說，每不到20個人裡，就有一名罕見病患者。在今年的國際罕見病日（Rare Disease Day），葯明康德微信團隊希望通過這篇故事，為全球4億名罕見病患者及他們的家庭帶來生活的信念與堅持的勇氣。

馬特·威爾西（Matt Wilsey）的生活令人羨慕。他出生於舊金山一個頗有名望的家族，在優越的家境中接受了極好的教育。在史丹佛大學順利畢業後，馬特在矽谷盡情揮灑才華，打造了多家價值數千萬美元的科技新銳。

事業有成的馬特，感情生活也同樣美滿。2009年，他的妻子克麗絲滕（Kristen Wilsey）懷孕了。兩人給孩子起了格瑞絲（Grace）的名字，期待著愛情結晶的誕生。沒有人會想到，他們等來的，竟是人生的急轉彎。

突如其來的命運

2009年10月24日，意外悄然而至。還在母親肚子裡的格瑞絲心率突然下降，情況一度非常危急。克麗絲滕被緊急送往史丹佛大學醫院接受剖腹產。儘管手術很順利，但馬特卻隱隱感到心神不寧。他屢次把醫生叫來檢查格瑞絲，而醫生的回答總是格瑞絲沒有問題，請他放心。

時間的推移非但沒有打消馬特的擔憂，反而讓他的恐慌與日俱增。剛出生的格瑞絲目光渙散，不願進食。幾天后，她的肝功能又出現了問題，在新生兒重症監護病房待了足足兩周。令人不安的是，醫生做足了檢查，也不知道她究竟出了什麼問題。

▲克麗絲滕，格瑞絲，以及馬特（圖片來源：Grace Science Foundation為葯明康德特別提供）

脫離危險期後，格瑞絲被無奈的醫生要求回家靜養觀察。然而隨著時間推移，格瑞絲的病情愈發嚴重起來，還出現了許多令人擔憂的癥狀：與同齡人相比，她的認知能力與運動能力發育得太慢了；肌張力低下讓她全身癱軟，就好像是個布偶娃娃；而從出生起就困擾她的肝功能問題，也絲毫沒有得到減退。

本文來源：葯明康德

與所有關愛子女的父母一樣，馬特與克麗絲滕盡自己全力為女兒尋找病因。他們從美國的西海岸尋找到東海岸，造訪了能想到的所有頂尖醫院，諮詢了100多位醫生。儘管出現的癥狀越來越多，諮詢的醫生越來越資深，格瑞絲依舊沒有得到一個確切的診斷。

這並不能責怪醫生們。要知道，人類首次記載這種疾病，還是幾年後的事情。當時，它處於人類的未知領域，沒有人知道它的存在。

生命藍圖的錯誤

2003年，人類基因組計劃宣告完成。這一里程碑不僅開啟了生物學的新紀元，還大大降低了發現基因突變的難度。如果一名患者的罕見病情是由基因突變所引起，我們就有機會通過「基因組測序」，找到遺傳密碼裡的病因。

我們的基因組裡，繪製著生命的藍圖。然而基因突變就像是印刷錯誤，難以避免。大多數情況下，這些錯誤帶來的影響有限，無傷大雅。極罕見的情況下，這些突變會造成嚴重後果，危及生命。

由於格瑞絲的病情遲遲無法得到診斷，許多醫生懷疑她是不是得上了某種還不為人知的罕見病。於是在兩歲那年，格瑞絲的父母帶她前往多家頂級醫學機構進行全基因組測序，尋找答案。在著名的貝勒醫學院，困擾他們多年的難題終於得到了解答。

▲馬修·貝恩布裡奇找到了問題的答案（圖片來源：馬修個人LinkedIn主頁）

答出這道難題的是當時還在攻讀博士學位的馬修·貝恩布裡奇（Matthew Bainbridge）。拿到格瑞絲的基因組測序數據後，馬修先在其中尋找了一遍已知的致病基因突變，卻沒有搜索到任何結果。

隨後，他又在其中尋找那些先前沒有被科學家們發現，卻可能導致疾病的突變。這一次，他找到了突破口。馬修發現，格瑞絲的兩條NGLY1基因（一條來自父親，一條來自母親）都出現了嚴重的突變。用他的話說，「一處突變非常糟糕，另一處突變也挺糟糕的。」由於這些突變，格瑞絲出現了NGLY1缺陷症。

不會哭的孩子

從基因序列上看，NGLY1編碼了一種叫做N-聚醣酶1的酶，它能從錯誤摺疊的蛋白質上移除糖分子，有助於細胞降解這些錯誤蛋白。當時，人們並不知道它怎樣導致了格瑞絲的癥狀。或許，NGLY1基因上的突變讓她的細胞積累了太多「垃圾蛋白」，損害了她的健康。

但馬修知道他找對了方向。隨後，他投入了浩瀚的資料中，尋找關於NGLY1基因的更多資料。幸運的是，他很快就找到了關鍵線索——2012年，杜克大學的科學家們發表了一篇論文，探討「全外顯子測序」能如何在臨床上加速罕見病診斷。研究裡，12名無法順利得到診斷的罕見病兒童以及他們的父母通過外顯子測序，找到了可能導致疾病的基因突變。其中，一名小男孩的體內檢測到了NGLY1突變。

▲人類首次報導NGLY1缺乏症，是格瑞絲出生3年後的事了（圖片來源：參考資料[5]）

這名小男孩叫做伯特蘭。巧合的是，他的父親也叫馬特（Matt Might），當時是猶他大學的一名助理教授。「我的兒子伯特蘭得了一種全新的遺傳病，」他在部落格上寫道：「我的兒子是已知唯一缺乏這種酶的人類。」

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在部落格上，伯特蘭的父親詳細地記錄了兒子的病情，它們與格瑞絲的癥狀很像。馬修翻遍了這些博文，發現了一個很罕見的現象——伯特蘭不會哭。

格瑞絲會哭嗎？馬修很快發去了一封郵件。回信中，馬修得到了他想要的答案：據格瑞絲的母親回憶，3年多裡，她只見過格瑞絲哭過一兩次。難受的時候，格瑞絲的眼睛裡會有些濕潤，但幾乎從不掉淚。

這是屬於馬修的「尤裡卡時刻」。兩名患者幾乎一致的突變和癥狀，讓他終於能夠確認，NGLY1基因突變就是格瑞絲的病因。

一名父親的戰鬥

確診病因對這兩個家庭而言都是一個解脫，這意味著在黑暗中經過了漫長而痛苦的診斷探索，他們終於有了一個答案。但這個答案無助於兩名罹患罕見病的兒童告別疾病。2013年，伯特蘭6歲，格瑞絲3歲，他們無葯可用。

這是許多罕見病家庭所面臨的無奈。一年多前，還無人知曉這種疾病的存在；資源有限，很少有醫藥公司願意投入生物學機制不明的罕見病新葯研發；即便有公司願意投入其中，一款新葯從研發到上市，平均也需要約10年的時間，成功率僅為10%。

血管中流淌著創業者精神的馬特很快就找到了解決方案。既然沒有人在研發治療NGLY1缺陷的藥物，他決定親自上陣。2014年，以女兒的名字，馬特創立了一個科學基金會。在那裡，對生命科學一竅不通的馬特募集了數百萬美元的科研資金，並開始聯繫來自大學、研究所、以及生物技術公司等各個領域的科學家，希望他們能夠參與治療NGLY1缺陷的研究中。

在生命面前，素昧平生的陌生人，也可以成為志同道合的合作夥伴。受馬特的熱情所鼓舞，100多位頂尖科學家決定助他一臂之力，其中就包括了諾貝爾生理學或醫學獎得主山中伸彌教授。這些科學家組成了一個結構鬆散，卻目標明確的團隊，從不同角度探索NGLY1致病的生物學機制。

▲諾獎得主山中伸彌教授（前排左二）也向馬特伸出了援手（圖片來源：Grace Science Foundation為葯明康德特別提供）

在格瑞絲確診時，全世界已知患有NGLY1缺陷症的患者只有不到5位，這對於科學研究來說，樣本太小了。為此，馬特又與其他病患家庭合作，在全球尋找更多患有NGLY1缺陷的病患。互聯網時代，他們的聲音傳遍了世界的每一個角落。在他們的努力下，又有數十個患者家庭浮出水面。如今，確診的患者總數已經接近50，增長了10倍。

▲馬特造訪香港的一個罕見病家庭，男孩Tai Tai也是全球數十位NGLY1缺乏症患者之一（圖片來源：Grace Science Foundation為葯明康德特別提供）

在基金會的組織下，這些分散在全球的罕見病家庭於前年齊聚加州，為研究者提供了寶貴的血液和組織樣本。更重要的是，面對面的交流讓他們知道自己並不孤單，更讓他們看到有多少科學家正在為他們的子女奮鬥。這樣的心靈慰藉，是無價的珍寶。

與時間的賽跑

因為相信，所以看見。2016年，沒有放棄希望的馬特終於等來了曙光。作為協助馬特的100多名科學家之一，麥克阿瑟天才獎得主卡羅琳·貝爾托齊（Carolyn Bertozzi）教授精準地揭示了NGLY1蛋白參與的生物學通路——在細胞內，有一種叫做Nrf1的轉錄因子。只有當它表面的糖分子被移除後，才能發揮正常作用。而NGLY1的功能，正在於此。

▲麥克阿瑟天才獎得主卡羅琳·貝爾托齊教授揭示了NGLY1的生物學通路（圖片來源：Kuebi = Armin Kübelbeck [CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)]）

倘若患者體內缺乏NGLY1蛋白，Nrf1就無法正常工作，這會影響蛋白酶體相關基因的表達，最終影響到細胞內的蛋白降解。於是，「垃圾蛋白」在細胞裡越積越多，導致疾病。這個發現證實了人們之前的猜測。

更重要的是，這條通路中的蛋白酶體，參與到了許多重要的疾病之中，這包括了癌症和大腦疾病。從罕見病研究出發，我們收穫的新知，有望帶來更深遠的影響。

馬特知道，是時候邁出下一步了。2017年，他募集了700萬美元的資金，正式成立了一家生物技術公司，探索NGLY1在治療多種人類疾病中的臨床潛力。和他的基金會一樣，這家公司以格瑞絲的名字命名。

在生物醫藥行業，這樣的例子並不罕見。1991年，一名德州男孩被診斷患有罕見的1型黏多糖病。在他的父母募集的研究資金下，科學家和醫藥公司帶來了首款治療這種罕見病的新葯。葯明康德集團合作夥伴Amicus的首席執行官約翰·克勞利（John Crowley）也是因為想要治療女兒的龐貝氏症，才創立了這家公司。

當然，新葯研發從來不是一件容易的事。馬特的許多朋友也都給他打了預防針。但對於馬特來說，他沒有其他選擇。目前，罹患NGLY1缺乏症的患者，年紀最大的也只有20出頭，更多會在成年前夭折。而在今年，格瑞絲已經10歲了。

▲格瑞絲今年已經10歲了。找到治療她的新葯，是一場與時間的賽跑（圖片來源：Grace Science Foundation為葯明康德特別提供）

馬特坦言，他不知道自己的女兒還能活多久。但在那一刻到來之前，他將繼續與時間賽跑。

參考資料：

[1] Grace Science Foundation official website, Retrieved Rebruary 26, 2019, from https://gracescience.org

[2] This Father Founded A Medical Research Startup To Save His Kid』s Life, Retrieved February 25, 2019, from https://www.fastcompany.com/40490486/this-father-founded-a-medical-research-startup-to-save-his-kids-life

[3] A FAMILY』S RACE TO CURE A DAUGHTER』S GENETIC DISEASE, Retrieved February 25, 2019, from https://www.wired.com/story/a-familys-race-to-cure-a-daughters-genetic-disease/

[4] Kids who don"t cry: New genetic disorder discovered, Retrieved February 25, 2019, from https://edition.cnn.com/2014/03/20/health/ngly1-genetic-disorder/index.html?no-st=1551082731

[5] Anna Need et al., (2012), Clinical application of exome sequencing in undiagnosed genetic conditions, DOI: http://dx.doi.org/10.1136/jmedgenet-2012-100819

[6] NGLY1 gene, Retrieved February 27, 2019, from https://ghr.nlm.nih.gov/gene/NGLY1

[7] Carolyn Bertozzi, (2017), A Model for Accelerating Patient-to-Bench Research, ACS Central Science, DOI: 10.1021/acscentsci.7b00540

[8] Frederick M. Tomlin et al., (2017), Inhibition of NGLY1 Inactivates the Transcription Factor Nrf1 and Potentiates Proteasome Inhibitor Cytotoxicity, ACS Central Science, DOI: 10.1021/acscentsci.7b00224