【專家論壇】對我國老年人群膽固醇管理現狀的思考及建議

動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）是導致老年人致死、致殘的主要疾病，≥75歲老年人群佔ASCVD死亡的半數以上。儘管大量臨床研究證實調脂治療顯著降低心血管事件及死亡風險，然而，既往缺乏專為75歲以上老年人設計的前瞻性、隨機、對照、大規模臨床研究證據，導致老年人群血脂管理的困惑並存在系列問題。

本刊同期發表趙冬團隊"75歲及以上老年急性冠狀動脈綜合征住院患者他汀使用現狀及低密度脂蛋白膽固醇水準"研究，對我國心血管疾病醫療質量改善項目全國150家三甲醫院10 899例年齡≥75歲急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）住院患者的亞組分析顯示，無論是否有ASCVD病史，僅有少數患者院前服用他汀類藥物，無ASCVD病史組低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水準為（2.6±0.9）mmol/L。該研究部分反映了我國老年人群血脂管理現狀，由此引發的思考是如何做好老年人群的調脂治療和ASCVD防治工作。本文結合我國成人血脂異常防治指南、2018年更新的美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協會（AHA）膽固醇管理指南以及近期發布的大型臨床研究結果，對老年人群降脂治療策略進行梳理。

一、≥75歲老年人群

一級預防的膽固醇管理

2016年中國成人血脂異常防治指南強調他汀類藥物治療使ASCVD高危人群獲益，鼓勵對心血管病的極高危、高危患者積極進行調脂治療，但對於≥75歲老年人群未進行特別推薦。2018 ACC/AHA膽固醇管理指南建議對於無ASCVD病史、≥75歲的老年人應充分評估其使用他汀類藥物的風險及獲益，評估ASCVD風險、藥物治療的潛在益處、不良反應和藥物相互作用，結合患者的偏好做出個性化的治療決策，如LDL-C 1.8~4.8 mmol/L，推薦使用中等強度他汀（Ⅱb，B），若在使用他汀過程中出現體能或認知功能減退、共病、衰弱、預期壽命縮短等情況，限制了他汀潛在獲益時，建議停用他汀（Ⅱb，B）。對於LDL-C 1.7~4.8 mmol/L、76~80歲的老年人，可參考冠狀動脈鈣化指數（CAC），CAC 0分者不建議使用他汀治療（Ⅱb，B）。對於>75歲糖尿病患者，建議經臨床醫生與患者充分討論，當潛在獲益超過風險時，可考慮啟動他汀治療（Ⅱb）。2019 ACC/AHA心血管疾病一級預防指南建議對於>75歲的老年人，臨床醫生應與患者討論預防性治療可能益處，並根據合併疾病和預期壽命確定是否使用他汀。

2019年2月，Lancet發表膽固醇治療研究者（CTT）協作組關於老年人的他汀療效和安全性薈萃分析，納入28項研究，結果顯示隨年齡增長，使用他汀或強化他汀一級預防的主要心血管獲益減少，>75歲老年人群主要心血管事件發生率有減少趨勢（P=0.05）。趙冬團隊的研究顯示，在≥75歲的ACS患者中，72.2%的患者既往無ASCVD病史，12.7%院前服用他汀，院前未服用他汀者平均LDL-C水準為（2.7±0.9）mmol/L，其中LDL-C<1.8、<2.6和≥3.4 mmol/L的患者分別佔15.7%、50.3%和19.2%。若以LDL-C<2.6 mmol/L為理想水準，66%的老年人達標；若以LDL-C<1.8 mmol/L為界，僅15.7%的老年人達標；提示≥75歲人群一級預防LDL-C目標值有待研究。因此，2018 ACC/AHA膽固醇管理指南推薦的<1.8 mmol/L目標，可能同樣適合我國≥75歲人群的一級預防。

二、≥75歲老年人群

二級預防的膽固醇管理

多項大型隨機對照研究顯示他汀類藥物用於老年人群二級預防，降低主要心血管事件及死亡風險，但缺乏≥75歲老年人群隨機對照大規模臨床研究證據。PROSPER研究結果顯示，平均75（70~82）歲的老年患者使用普伐他汀40 mg/d進行ASCVD二級預防，主要心血管事件的發生率明顯降低。HPS研究老年亞組分析顯示，75~80歲合併冠心病、外周血管疾病或糖尿病的老年患者服用辛伐他汀40 mg/d，全因死亡率及心血管事件減少，獲益與年輕亞組相似。最新發表的CTT協作組薈萃分析顯示，75歲以上ASCVD患者從他汀治療中顯著獲益，可顯著減少主要不良心血管事件發生，LDL-C每降低1.0 mmol/L，主要不良心血管事件和主要冠狀動脈事件發生的相對風險分別降低15%和18%。

2016年中國成人血脂異常防治指南強調，≥80歲高齡老年高膽固醇血症合併心血管疾病或糖尿病患者可從調脂治療中獲益，因存在不同程度的肝腎功能減退，調脂藥物劑量選擇要個體化，對他汀類藥物治療的靶目標不做特別推薦。2018 ACC/AHA膽固醇管理指南強調，啟動治療前應評估潛在的ASCVD風險降低、藥物不良反應和相互作用、患者的虛弱狀態並考慮個人意願，推薦根據是否存在主要ASCVD事件及高危因素進行危險分層。對於>75歲ASCVD患者降低LDL-C治療應更為積極，LDL-C水準≥1.8 mmol/L（70 mg/dl）成為啟動治療的界值，推薦如獲益超過風險可啟動中度或高強度的他汀類藥物治療（Ⅱa，B）。對於長期使用高強度他汀且耐受性良好的患者，經充分評估降脂風險及獲益後，可繼續使用高強度他汀治療（Ⅱa，C）。

趙冬團隊的研究顯示，我國ASCVD二級預防中，≥75歲老年患者的院前他汀服藥率低，75.3%的患者LDL-C>1.8 mmol/L，高血壓和糖尿病等危險因素控制不佳。一方面反映了≥75歲老年患者使用他汀治療的現狀，另外也暴露了臨床醫生對他汀治療必要性的認識不足及ASCVD患者管理中存在的問題。基於我國人群特點，如何規範進行老年人血脂管理，使他汀治療最大獲益，是老年人ASCVD二級預防面臨的挑戰。借鑒2018 ACC/AHA膽固醇管理指南，明確≥75歲老年患者的LDL-C治療目標，有利於提高管理水準。

三、老年人使用他汀的安全性及建議

由於對他汀長期治療安全性的擔憂，導致我國老年患者服藥依從性差、停葯率高、他汀使用不足、血脂控制不佳，非常不利於我國ASCVD的防治工作。應該強調老年人對他汀類藥物安全性和耐受性總體上是好的，僅有極少數老年患者出現肝轉氨酶異常、肌酶異常、肌病等不良反應。2018年AHA他汀類藥物安全性及相關不良事件科學聲明回顧了多項評估他汀安全性和潛在不良反應的臨床研究，提出他汀類藥物不良反應較少，對於多數患者獲益大於風險。

由於老年人常合併多種疾病，使用多種藥物，選擇或應用他汀類藥物時應充分權衡利弊，注意藥物相互作用，監測並及時發現藥物不良反應。2015年《血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識》建議，在使用他汀類藥物治療之前，應認真評估老年人ASCVD危險因素，充分權衡他汀類藥物治療的獲益/風險，根據個體特點確定老年人他汀治療的目標、種類和劑量。鑒於我國老年人群平均血脂水準低，對他汀類藥物敏感的特點，使用他汀時應從小或中等劑量開始，以後根據他汀療效調整劑量，避免盲目應用大劑量他汀導致的不良反應。多數老年患者使用中、小劑量的他汀血脂即可達標，對於ACS等極高危患者可使用中等劑量他汀，儘快使血脂達標。

隨著年齡的增長，老年人生理性改變導致肌肉萎縮、肌力減弱，他汀類藥物引起的肌肉不良反應可使相關癥狀加重，影響身體的功能狀態和生活質量。部分患者在尚無肌酶升高或肌病發生時即可出現不利影響，如肌肉無力降低了患者的生活質量並增加跌倒所致創傷的可能。女性、體型瘦小、合併慢性腎功能不全、圍手術期、存在低血容量的老年患者發生肌病的危險增加，應嚴格掌握適應證並監測不良反應。臨床研究證實，隨著他汀類藥物劑量的增大，肝轉氨酶升高的發生率明顯增加，因不良反應和肌痛中斷治療者增加，肌酶異常和肌病的發生率增加。

2016年中國成人血脂異常防治指南建議≥80歲高齡患者使用他汀時應注意藥物間的相互作用和不良反應，起始劑量不宜太大，根據治療效果個體化調整調脂藥物劑量，密切監測肝腎功能和肌酸激酶。因此，年齡不應成為≥75歲老年人使用他汀類藥物的障礙，應根據心血管疾病的危險分層，結合生理年齡、肝腎功能、伴隨疾病、合併用藥、預期壽命等，充分衡量調脂治療的利弊，積極、穩妥地選擇調脂藥物。使用他汀類藥物使血脂達標後，應堅持長期用藥，可根據血脂水準調整劑量甚至更換不同的他汀類藥物。停用他汀後血脂升高甚至反跳，使心血管事件及死亡率明顯增加，如無特殊原因不應停葯。

總之，建議根據我國老年人群血脂異常特點、心血管疾病的危險分層及個體特點，充分評估調脂治療的利弊，合理使用他汀類藥物防治ASCVD，減少心血管不良事件並降低死亡風險。應重視臨床獲益證據、學習借鑒但不應盲目照搬國外指南，重視老年患者對降脂治療的耐受性並監測藥物不良反應，同時做好ASCVD的患者和危險人群的綜合管理。