我國乾細胞治療糖尿病及其併發症的研究現狀和未來

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導讀

5月10日，2019北大糖尿病論壇於北京會議中心召開，來自中國人民解放軍總醫院的母義明教授就「我國乾細胞治療糖尿病及其併發症的研究現狀和未來」為主題，進行了精彩報告，小編整理如下。

母義明教授

乾細胞治療研究現狀

有關乾細胞治療糖尿病的研究已經進行了多年。目前，在國際上註冊的中國臨床研究將近30項，其中大部分研究與1型糖尿病有關，而針對2型糖尿病的研究，大多集中於對其特殊難治的併發症的研究，例如下肢缺血、糖尿病足以及糖尿病引發的男性勃起功能障礙。目前從對1型糖尿病的研究結果來看（以患者停用胰島素或胰島素劑量減半為研究終點），乾細胞治療能夠起到非常好的效果。對於糖尿病併發症，部分研究表現出良好的治療結果。

從我國目前已發表的部分相關研究：AHSC治療1型糖尿病及DKA起病的1型糖尿病、臍帶Wharton膠來源MSCs治療新髮型1型糖尿病、UC-MSCs聯合aBM-MNCs（SCT）治療1型糖尿病、胎盤來源間充質乾細胞（PD-MSCs）治療2型糖尿病、經CB-SC誘導後的單核細胞（SCE療法）治療2型糖尿病、利拉魯肽（LIRA）聯合hUC-MSC治療2型糖尿病、UC-MSCs治療糖尿病足等，可以看出研究方法差異化很大。

2016年，發表於PLOSONE的一項納入22個研究的Meta分析，對各種乾細胞治療方法對糖尿病治療的有效性進行了評估。研究表明，經治療後，相當一部分1型糖尿病患者可以停用胰島素，其中58%的患者停用可達16個月以上，並且患者C肽水準和糖化血紅蛋白（HbA1c）均有改善。研究還發現，臍帶血乾細胞對於1型或2型糖尿病的治療均表現出無效，骨髓間質乾細胞（MSCs）對於1型糖尿病的治療效果表現不一致，對於2型糖尿病部分有效。這說明細胞來源不同，治療效果具有很大差異。

作用機制

乾細胞治療糖尿病的機制，主要取決於其對於胰島素抵抗和β細胞功能的改善，而不同類型乾細胞的作用機制也各有不同。目前較公認的是，骨髓乾細胞側重於提高β細胞的再生能力，而MSC的作用在於改善胰島素抵抗。

母教授團隊於2012年發表的論文中第一次提出，MSCs治療糖尿病的機制不單單是對β細胞再生的影響，更重要的是改善胰島素抵抗，雖然MSCs一定程度上會增加β細胞的數量，但增加的β細胞數量很低，不能證明其有足夠的能力去治療糖尿病。這也是為什麼在患者實施MSCs之前，需要確保其C肽水準達到一定指標或該患者病程比較短的原因，而實踐結果也證明，對糖尿病病程較長的患者實施MSCs，往往效果不好。

除此之外，研究還發現MSCs可以顯著改善胰島素敏感性，增加葡萄糖輸注率，降低肝臟葡萄糖的釋放，改善胰島素抵抗指標。同時體外研究顯示，脂肪MSCs治療對於HepG2細胞葡萄糖代謝酶和胰島素信號轉導相關蛋白都有改善作用，提示對胰島素敏感性的改善。

MSCs可以顯著提高2型糖尿病大鼠胰島β細胞的自噬能力，改善長期高糖環境下的INS-1細胞活性。mRNA和蛋白水準都證實了這一點。而且肝臟自噬作用也得到了顯著改善，使得肝臟攝糖能力提高，合成甘糖能力增強。

MSCs可以通過分泌單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）和白介素-6（IL-6）誘導大鼠的巨噬細胞從炎症型M1細胞轉變為抗炎型M2細胞，激活PI3K-Akt的表達，從而減輕胰島素抵抗，還可使胰島局部M2細胞增加改善β細胞功能。

MSCs預處理對治療效果的影響很大

體內、外試驗均證實，經過高糖預處理，MSCs對於糖毒性誘發的胰島β細胞的功能損傷的修復具有更好的效果。經糖尿病樣微環境預處理（LPS、ARE）後，MSC分化潛能及活性未受影響，但分泌效應（IL-6、IL-8等）增強，且較未經處理的MSC，對於2型糖尿病胰島素抵抗、胰島素修復及相關併發症具有更好的治療能力。有研究也表明，地西他濱能夠延長MSCs對2型糖尿病小鼠的胰島素改善效應。但目前有關MSCs預處理對治療效果的影響仍在研究中。

最新研究成果

研究人員對糖尿病誘導之後的大鼠進行了乾細胞治療。治療方法為，每周輸注1次，輸注24周以上，治療維持半年。結果顯示幾乎所有的併發症（包括糖尿病腎病、肺病、非酒精性脂肪性肝病、心臟病以及白內障）都得到了改善，而在有關對糖尿病腎病的治療研究中，可以看到多項病理變化均得到了改善和逆轉。而該項試驗有意思的地方是，對於糖尿病鼠併發症的培養需要大概半年的時間，如果換算到人身上相當於20年，如果一個人的糖尿病病程長達20年，那麼他幾乎會出現所有可能的併發症，而研究顯示這些併發症幾乎都得到了改善。

存在問題和研究方向

目前存在的問題包括：方法學問題，乾細胞來源太多（包括臍血、骨髓、甚至女性月經及尿液等）、細胞數量不明確、細胞功能判斷標準不明確、細胞輸注模式不統一；有效性問題，治療時機和適應人群不確定（目前認為，治療效果與1型糖尿病患者C肽水準有很大關係，並且患者病程越短治療效果越好）、功能改善的機制不明確以及長期療效不清楚；安全性問題，對短期與產期治療可能產生的風險缺乏研究。

有關乾細胞治療研究方向，母義明教授認為，對於1型糖尿病應著眼於其對於胰島功能的改善及長期療效，對於2型糖尿病，研究應著眼於對胰島素抵抗、胰島功能修復及糖尿病併發症方面的研究。母義明教授透露，有關MSCs對1型糖尿病治療的長期療效和對2型糖尿病合併腎病的臨床研究已經著手啟動，相信在不遠的將來，會有更多的臨床研究成果出爐。