奧拉帕利獲批，中國卵巢癌30年來首個靶向新葯來了！

文|菠蘿

精華看點

• 奧拉帕利在國內獲批用於鉑敏感複發性卵巢癌的維持治療。

• 是中國上市的第一個卵巢癌靶向新葯。

• 使用奧拉帕利做輔助治療的患者無進展生存期延長了近2倍，疾病進展或死亡風險下降了65%！

• 無論是否攜帶BRCA1/2突變，患者均可能獲益。

（一）

今天的大新聞：阿斯利康的新型靶向葯奧拉帕利（英文名Olaparib，商品名利普卓）在國內獲批了！

這是在中國上市的第一個卵巢癌靶向新葯！

這個葯非常重要，因為卵巢癌是婦科惡性腫瘤裡的老大難。中國每年新發卵巢癌患者大約5萬，去世約2.2萬。由於缺乏有效篩查手段，70%的患者確診時就是晚期。而且過去三十年中，卵巢癌的治療進展緩慢，沒啥新葯，手術和化療是幾乎唯一的方案。

經常閱讀菠蘿文章的人，應該對奧拉帕利不陌生，因為我曾多次介紹它。奧拉帕利屬於PARP抑製劑，是過去兩年最熱門的新型靶向藥物之一。PARP抑製劑是一種針對癌細胞DNA修復缺陷而專門設計的全新機制的抗癌藥，給患者帶來了新希望和精準醫療的機會。

今年開年以來，中國葯監局就像開掛了一樣，效率極高。奧拉帕利剛出現在8月8號國家葯監局專家整理的境外已上市臨床急需新藥名單中，現在就被正式批準上市了。

致力於介紹新葯背後機理和數據的菠蘿，真是忙併快樂著。

（二）

這次奧拉帕利在國內獲批上市，針對的是「鉑敏感複發性卵巢癌的維持治療」。這表明了藥物的使用範圍，但有點複雜，我給大家稍微解釋一下。

• 鉑敏感

這是指患者使用含鉑化療葯的治療後，腫瘤明顯縮小，疾病得到緩解。據統計，80%的卵巢癌患者都屬於這一類。他們使用含鉑化療後，腫瘤都會縮小，有的甚至會消失到檢測不到。

• 複發性卵巢癌

這個比較好理解，就是指經過化療後，再次複發的患者。雖然卵巢癌開始對化療比較敏感，但它最大的問題就是複發率高。好消息是患者在複發後，使用化療依然可能再次被控制，但這時候，複發的風險就進一步增加了。不少患者會陷入「複發-治療-應答-再複發」的循環裡。

• 維持治療

它通常是指腫瘤已經得到顯著控制，甚至消失以後，繼續使用一段時間的藥物，用來殺滅殘餘癌細胞，降低複發風險。以往，卵巢癌的維持治療效果不理想，很多患者最終還是會複發。

總而言之，卵巢癌最大的問題就是複發，二次複發，甚至多次複發。正因為如此，卵巢癌在所有婦科惡性腫瘤中5年生存率最低，只有39%（乳腺癌整體接近90%），而5年複發率最高，達到70%。

現在奧拉帕利針對的，就是剛開始化療有效，後來複發，但再次被化療控制住的患者。在第二次（甚至更多次）被化療控制後，再使用奧拉帕利，能有效殺滅殘餘癌細胞，降低新一輪治療後的複發風險。

說起來複雜，畫個圖就清楚了。

現在，它被批準上市，說明試驗成功了！

幾十年來，卵巢癌的治療方案中終於有了第一個新靶向藥物！

（三）

其實，奧拉帕利早在2014年已經在美國上市，因為多個臨床試驗都證實了它的療效。

最主要的是一個代號為Study19的大型臨床試驗。它的結果發表了多篇頂尖論文，包括在《新英格蘭醫學雜誌》上的文章。

這項研究證實了奧拉帕利對鉑敏感複發性卵巢癌的療效。

參加臨床試驗的患者都是典型的卵巢癌患者，她們此前都至少完成了二線含鉑化療，無論第一次，還是第二次，她們的疾病都得到緩解，至少是部分緩解。第二次再次緩解後，沒有特別好的辦法，患者通常就只能乾等，看是否會再次複發。

科學家就想回答一個問題：這個時候使用奧拉帕利，能不能給患者帶來好處？

結果讓人欣喜。相對安慰劑組，使用奧拉帕利做輔助治療的患者無進展生存期延長了近2倍（8.4個月vs 4.8個月），疾病進展或死亡風險下降了65%！

在另一個相關試驗中，患者如果攜帶特定的BRCA1/2基因突變，同時對化療敏感，那麼在維持期使用奧拉帕利，腫瘤進展的概率降低了70%！中位無進展生存率，安慰劑組是5.5個月，而奧拉帕利組長達19個月，延長了1年以上！

毫無疑問，奧拉帕利這類PARP抑製劑，是近30年來對卵巢癌患者最大的好消息。把它作為維持治療加入現在的標準治療方案，取得了突破性進展。

（四）

PARP抑製劑到底如何起效？又適合哪些患者呢？這裡簡單講講。更詳細的解釋請看文末的「擴展閱讀」。

PARP抑製劑，顧名思義，是抑製PARP蛋白活性的靶向藥物。PARP蛋白是細胞內負責修復DNA突變的一類主要蛋白，是守護我們細胞健康的保護神。因此，PARP抑製劑能夠降低細胞修復DNA的能力，而它之所以對卵巢癌患者有效，是因為很多癌細胞比正常細胞更離不開PARP的功能。

為什麼呢？

為啥呢？因為很多的癌細胞由於基因突變，DNA修復能力已經減弱了。而減弱DNA修復能力對癌細胞來說是雙刃劍。

一方面，它是優勢，讓癌細胞能更快地發生基因突變，進化得更快，更容易產生耐藥性。

另一方面，它是劣勢，因為這類癌細胞如果再沒了PARP，就會導致徹底的DNA崩盤，會導致死亡。就像黑社會，一點混亂是優勢，徹底混亂也會崩盤。因此，PARP抑製劑通過阻斷腫瘤細胞DNA修復路徑，用一種全新的機理殺死癌細胞。這個概念專業上叫做「合成致死」，也就是說由於基因A的缺陷，導致細胞對針對基因B的藥物敏感。

相反，正常細胞即使遇到PARP抑製劑後，由於還有別的蛋白能維持DNA修復能力，所以仍能比較正常地活下來。

最著名的DNA修復缺陷癌症就是攜帶BRCA1/2基因突變的類型。值得一提的是，這次批準的卵巢癌適應症，並沒有要求患者有BRCA1/2突變。主要是因為臨床試驗顯示，用於卵巢癌輔助治療的時候，沒有BRCA1/2突變的患者也可能獲益。

從理論上講， PARP抑製劑不僅對卵巢癌有效，還有別的擴展太空，因為有DNA修復缺陷的腫瘤廣泛存在，包括乳腺癌，攝護腺癌、輸卵管癌，肺癌、胰腺癌等。在臨床試驗中，奧拉帕利對攜帶BRCA突變的乳腺癌，攝護腺癌都展現了良好的效果。

我們拭目以待。

現在國內每個月都有重磅抗癌藥獲批，和國外上市的時差越來越短。我相信這個趨勢一定不會變，更多更好的新葯會第一時間就進入中國市場，給患者帶來福音。

這真是一個好的時代！

參考文獻：

1.Olaparib Maintenance Therapy inPlatinum-Sensitive Relapsed Ovarian Cancer. NEngl J Med 2012; 366:1382-1392

2.Impact on survival of 12 versus 3 monthlycycles of paclitaxel (175 mg/m2) administered to patients with advanced ovariancancer who attained a complete response to primary platinum-paclitaxel:follow-up of a Southwest Oncology Group and Gynecologic Oncology Group phase 3trial. Gynecol Oncol 2009;114:195-198

3.Olaparib tablets as maintenance therapy inpatients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled,phase 3 trial.