專家導讀：奧希替尼（9291）常見不良反應與應對

導讀

奧希替尼（9291）是全球首個第三代類靶向藥物，於2015 年11月獲FDA批準在美國實現全球首次上市，於2017年3月獲國家食品藥品監督管理總局( CFDA) 優先審批在中國上市。今年成功改寫NCCN非小細胞肺癌治療指南，一躍成為一線用藥，那麼它的用量如何？常見不良反應又應該怎麼處理呢？

肺癌是近年來發病率和死亡率增長最快，對人類生命健康威脅最大的惡性腫瘤之一。據統計，中國每年新增肺癌患者60多萬，死亡人數高達 50 萬，死亡率居所有癌症首位。最常見的肺癌類型為非小細胞肺癌( NSCLC) ，佔肺癌患者總數的80% ～ 85%左右。

肺癌靶向治療的機遇與挑戰

肺癌患者確診時往往已是晚期，已經失去手術治療可能，且癌症對常規放化療不敏感，治療難度較大。表皮細胞生長因子（EGF）在肺癌細胞的生長和擴散過程中扮演著重要角色，所以，表皮細胞生長因子受體（EGFR）成為抗癌藥物研發的重要靶點之一，目前表皮細胞生長因子酪氨酸激酶抑製劑（EGFR抑製劑）就成為晚期非小細胞肺癌患者治療的首選靶向藥物。

EGFR抑製劑的治療原理

腫瘤細胞的產生究其根本，是細胞保護基因的喪失以及癌症基因的變異，在基因突變的過程中常常擁有各種各樣基因的變異，其中EGFR基因突變就是肺癌細胞產生常見的驅動基因。因此，人們通過EGFR抑製劑來抑製腫瘤細胞表面的表皮細胞生長因子的作用，從而達到抑製肺癌細胞生長的目的。

但是表皮細胞生長因子基因有一種突變稱為T790M，這項突變會引起非小細胞肺癌患者產生對靶向藥物耐藥性的主要原因，所以目前市場上的第1代和第2代EGFR抑製劑對此類患者治療效果不佳。

奧希替尼適用人群

當非小細胞肺癌患者的腫瘤基因出現EGFR T790M基因突變時，第一代及第二代EGFR抑製劑往往會失去效果。作為第三代EGFR抑製劑，對於產生EGFR T790M基因突變的非小細胞肺癌仍有療效。

所以，甲磺酸奧希替尼用於既往經EGFR抑製劑治療時或治療後出現疾病進展，並且經檢測確認存在EGFR T790M突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治療；或者基於EGFR基因突變佔比較高，基因檢測無突變選擇盲試的患者。

推薦的服用劑量為每日80mg，如果疾病進展或出現無法耐受的毒性，則應該在醫生建議下調整計量。應在每日相同的時間服用，進餐或空腹時服用均可。如果漏服1次，則應補服，如果下次服藥時間在12小時以內，則不應該補服。

常見不良反應

奧希替尼所引起的常見不良反應( 發生率大於 25%) 包括皮疹、腹瀉、皮膚乾燥及指甲感染等，但是，與第1代和第2代EGFR抑製劑藥物相比，由於奧希替尼對腫瘤EGFR的靶向性更強且是其不可逆抑製劑，故產生耐藥性和不良反應的情況更少，皮疹和腹瀉的發生率和嚴重程度亦明顯降低。

皮膚乾燥：如服藥後出現皮膚乾燥較為嚴重，可加用潤膚用品，減少刺激性清潔用品，不要頻繁沐浴，避免皮膚表面保護性油脂丟失。

皮疹：當服藥出現皮疹時，不建議立刻調整藥物用量，可觀察皮疹變化情況，若皮疹加重，應立刻前往醫院就診，於醫生建議下調整藥物用量或加用治療皮疹用藥。

腹瀉：腹瀉是奧希替尼常見常見的消化道不良反應。部分人群出現輕微腹瀉，應避免油膩飲食，待適應藥物後即可改善；部分人群腹瀉嚴重，須就診於專科醫院，經醫生建議下選擇調整藥物用量或加用改善腹瀉藥物。

指甲感染：當出現指甲感染後，建議皮膚專科醫院就診，加用抗感染藥物，若感染持續未見緩解，則應當在腫瘤科醫生建議下調整藥物用量。

嚴重不良反應

處理辦法

間質性肺病

暫停用藥，可改善或緩解

心律失常

減葯或停葯

心肌收縮力減弱

目前尚不能明確此項副作用，建議檢測心臟功能

當出現嚴重不良反應時，應暫停用藥待癥狀緩解或改善後恢復用藥時，應將藥物劑量減至40mg/天；若減量後仍無法耐受不良反應，則應停用奧希替尼，換用其它藥物。

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參考文獻：

1. 美國新葯特殊審評模式的聯合使用研究 ———基於奧希替尼研發上市歷程的實證分析，丁錦希，李鵬輝，姚雪芳 Chinese Journal of New Drugs 2018， 27

2. 奧希替尼在晚期非小細胞肺癌的應用，張帥，艾斌， Drugs and Clinic

3. 第三代FGFR-TKI奧希替尼臨床研究進展，鄧翔，楊玉，李凱，魏傑，李怡，師少軍，中國醫院藥學雜誌２０１７年１２月第３７卷第２４期