特別關注丨韓澤廣團隊證實馬兜鈴酸導致肝癌

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眾多中藥成分含有馬兜鈴酸，其與癌症發生的關係存在爭議。二十世紀九十年代，研究者發現馬兜鈴酸能夠引起馬兜鈴酸腎病，繼而可能引起尿路上皮癌，因此其被國際癌症研究機構列為Ⅰ類人類致癌物。

近年來，馬兜鈴酸與肝癌的關係引起更大爭議，尤其我國肝癌發病率很高，是否與服用含有馬兜鈴酸的中藥有關沒有定論。2012年，上海交通大學系統生物醫學研究院韓澤廣團隊曾對國內肝癌樣本進行全外顯子組測序，首次發現肝癌存在特徵性DNA鹼基A>T顛換，提出植物葯中馬兜鈴酸可能導致肝癌的觀點【1】。繼之，新加坡科研團隊在更多的亞洲肝癌樣本，尤其台灣的肝癌樣本中發現這種特徵性DNA鹼基A>T顛換，強烈支持中藥中馬兜鈴酸可能導致肝癌【2】。上述研究只是從基因組突變指紋和統計學分析方面支持馬兜鈴酸導致肝癌的觀點，但缺乏直接的證據表明馬兜鈴酸導致肝癌。

為了證明馬兜鈴酸能夠導致肝癌，韓澤廣科研團隊從2015年開始研究馬兜鈴酸是否能導致小鼠肝癌，發現單獨使用馬兜鈴酸即可引起小鼠肝癌，呈現劑量依賴性即馬兜鈴酸劑量越大，引起肝癌的時間越短，並且腫瘤越大。如與肝損傷藥物四氯化碳（CCL4）合用，則更快引起肝癌發生。對馬兜鈴酸致癌機制研究發現，馬兜鈴酸能導致小鼠肝內DNA損傷並與DNA形成加合物；基因組和外顯子組分析發現，馬兜鈴酸引起小鼠肝癌中典型的DNA鹼基A>T顛換，導致癌基因Hras（Q61L，CAA>CTA）的激活突變，說明Ras信號通路對馬兜鈴酸誘導小鼠肝癌發生至關重要；克隆分析發現馬兜鈴酸引起的A>T突變在惡性克隆演化過程的早期出現，說明馬兜鈴酸是引起細胞惡性轉化的關鍵。

2019年7月20日，韓澤廣團隊在Hepatology雜誌上發表文章The Mutational Features of Aristolochic Acid–Induced Mouse and Human Liver Cancers，證明馬兜鈴酸暴露可以導致肝癌的發生，是人類肝癌的主要危險因素之一。

該科研團隊進一步分析人肝癌與馬兜鈴酸暴露的關係。通過分析公共資料庫或已發表的不同癌症類型的基因組測序數據發現，在不同腫瘤類型中，肝癌受馬兜鈴酸影響最大，尤其是中國人的肝癌患者。在隨機檢測的62例患者樣本中，16例（26%）存在馬兜鈴酸與DNA形成的加合物，明確肝癌患者有馬兜鈴酸暴露。與馬兜鈴酸引起的小鼠肝癌不同，馬兜鈴酸暴露在人類肝癌可以引起多個基因突變，尤其特異性地引起TP53和JAK1一些位點突變。

據悉，上海交通大學系統生物醫學研究院2015級博士研究生路兆寧和2016級碩士研究生羅清為該論文的共同第一作者，上海交通大學系統生物醫學研究院韓澤廣教授為該論文的通訊作者。

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參考文獻

1. Huang J, Deng Q, Wang Q, Li KY, Dai JH, Li N, et al. Exome sequencing of hepatitis B virus-associatedhepatocellular carcinoma. Nat Genet 2012;44:1117-1121.

2. Ng AWT, Poon SL, Huang MN, Lim JQ, Boot A, Yu W, et al. Aristolochic acids and their derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout Asia. Sci Transl Med 2017;9.

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