乾細胞指路，血小板退敵！顧臻團隊「聯合細胞遞葯」治療白血病

葯明康德/報導

今日，《自然》雜誌子刊《自然·生物醫學工程》（Nature Biomedical Engineering）上刊登了一項有趣的研究——來自加州大學洛杉磯分校（UCLA）的顧臻教授團隊開發了一種「聯合細胞快遞」技術，把兩種不同的細胞「粘連」在一起合力靶向遞葯，在動物模型上驗證了可將免疫抗癌藥物（PD-1抗體）送到骨髓深處，提升殺傷癌細胞功效，並顯著抑製複發。

AML：難治的白血病

在介紹這種「聯合細胞快遞」技術前，我們先來看看它所針對的癌症——急性骨髓性白血病（AML）。這是一種病發於骨髓的癌症，會影響那些製造白細胞的造血乾細胞，從而干擾免疫系統的正常功能。因此，許多罹患這種疾病的患者經常會出現複雜的併發症，嚴重威脅到他們的生命。

對於AML患者來說，化療是常用的治療手段，但這種療法的效果有限。據美國癌症協會統計，大約有三分之一的患者無法從化療中受益。而剩下三分之二的患者，雖然病情能得到緩解，但卻有一半會最終出現複發。不少癌症研究人員指出，這是因為有一些癌細胞躲在骨髓內，逃避化療的攻擊。等到時機成熟時，癌症就會捲土重來。

細胞快遞，使命必達

那有什麼方法能夠讓藥物直擊骨髓，消滅那裡的癌細胞呢？這正是顧臻教授團隊想要回答的問題。先前的許多研究指出，造血乾細胞具有「歸巢」特性，能隨著特殊的生物化學信號，從血液移動到骨髓。這給了研究人員們啟示：這些細胞能否作為嚮導，把抗癌藥物遞送到骨髓內部呢？

基於這個思路，研究人員們設計了一種「聯合細胞快遞」技術，它由兩類不同的細胞組成，一類是造血乾細胞，另一類則是血小板，兩者通過一種「化學接頭」連接在一起。這些血小板表面帶有靶向PD-1的抗體。按設想，當造血乾細胞將血小板帶到骨髓裡之後，這些血小板就會被激活，以囊泡形式釋放抗PD-1的抗體。這些抗體能發揮免疫療法的效用，治療癌症。

▲本研究的圖示（圖片來源：UCLA官網）

研究人員們將這種治療策略稱為「聯合細胞藥物遞送」（cell combination drug delivery）。值得一提的是，這是首個將兩類不同細胞連接在一起的聯合療法。

「這種聯合細胞就像是快遞貨車，」顧臻教授說道：「我們能將藥物，或是促進免疫療法功能的分子裝在血小板細胞表面，讓它們在進入到人體內的目標位置後進行釋放。」

「當這些聯合細胞在乾細胞的『導航』下進入骨髓之後，血小板就能得到激活，在骨髓裡釋放出裝有促進免疫療法的『貨物』，激活人體自身的免疫T細胞殺死白血病細胞。」本研究的第一作者胡全銀博士補充道。

深入骨髓，殺死癌細胞

在小鼠實驗中，這種新型細胞遞送技術的抗癌效果得到了驗證。研究人員們先往小鼠體內注射C1498細胞系，誘發白血病。隨後，他們又確認這些細胞表面表達有PD-L1受體，表明它們有望受抗PD-1抗體的治療影響。

▲電子顯微鏡下的聯合細胞：大球為造血乾細胞，小球為血小板（圖片來源：UCLA官網）

隨後，研究人員們在這些白血病小鼠模型中注射了連在一起的乾細胞和血小板（後者表面載有抗PD-1抗體），以觀療效。此外，他們也往小鼠體內注射了生理鹽水、PD-1抗體、或是不同的乾細胞與血小板的組合，作為對照。該實驗取得了令人欣喜的效果——在治療的3周後，小鼠體內的癌症病灶有效減小。而多個對照組中，癌症都愈演愈烈。

從生存率上看，接受這一新型療法的小鼠，有近90%活到了80天以上。相反，對照組的小鼠最多也只能活到40天左右。

與此同時，這些治療後的小鼠展現出了接受免疫療法後的獨特特質——對同一癌症免疫。在那些癌症已經消退的小鼠體內，研究人員們再次注射了C1498細胞，以期誘發白血病。值得注意的是，這些小鼠在注射的60天內，都沒有出現急性白血病的致死現象，表明它們的身體已經對其產生了「免疫力」。相比之下，對照組的小鼠早早就出現了白血病的癥狀，並在40天內死亡殆盡。

▲這也是首個將兩類不同細胞連接在一起的聯合療法（圖片來源：UCLA官網）

總結

本研究通過一種「聯合細胞」的遞葯策略，將藥物輸運到白血病病發的位點，對疾病起到了良好的治療效果。研究人員們指出，這一方法不僅能夠單獨對患者進行治療，還可以和化療或細胞療法聯合使用，打出組合拳，更好地治療白血病。而在白血病之外，這一創新的藥物遞送策略也有望用於其他疾病的治療。

在本文最後，我們祝賀顧臻教授團隊的這一藥物遞送策略在動物模型中得到驗證，也期待它能潛在得到科學轉化，早日應用於人類！

參考資料：

[1] Quanyin Hu et al., (2018), Conjugation of haematopoietic stem cells and platelets decorated with anti-PD-1 antibodies augments anti-leukaemia efficacy, Nature Biomedical Engineering, DOI: https://doi.org/10.1038/s41551-018-0310-2

[2] Two-cells-in-one combo could be platform to bolster leukemia treatment, Retrieved October 29, 2018, from http://newsroom.ucla.edu/releases/ucla-bioengineers-develop-potential-therapy-boost-for-leukemia

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