肝硬化肝性腦病指南讀後總結

病人忽然發作肝性腦病，複習肝性腦病治療原則，提供更加專業的服務。

血氨血氨升高對ＨＥ的診斷有較高的價值。多個研究表明，ＨＥ特別是門－體分流性ＨＥ患者血氨多數增高，但血氨的升高水準與病情的嚴重程度不完全一致 。 血氨正常的患者亦不能排除ＨＥ 。止血帶壓迫時間過長、采血後較長時間才檢測、高溫下運送，均可能引起血氨假性升高。應在室溫下采靜脈血後立即低溫送檢，３０ｍｉｎ內完成測定，或離心後４ ℃ 冷藏，２ｈ內完成檢測。

治療

1、去除ＭＨＥ／ＨＥ的誘因 (誘發因素ＨＥ最常見的誘發因素是感染（包括腹腔、腸道、尿路和呼吸道等感染，尤以腹腔感染最為重要）。其次是消化道出血、電解質和酸鹼平衡紊亂、大量放腹水、高蛋白飲食、低血容量、利尿、腹瀉、嘔吐、便秘，以及使用苯二氮類藥物和麻醉劑等。)

感染是最常見的誘發因素，應積極尋找感染源，即使沒有明顯感染灶，但由於腸道細菌易位、內毒

素水準等升高，存在潛在的炎癥狀態，而抗菌藥物治療可減少這種炎癥狀態。因此，應儘早開始經驗性抗菌藥物治療。

消化道出血也是ＨＥ的常見誘發因素，出血當天或其後幾天，均易誘發ＨＥ；隱匿性消化道出血也可誘發ＨＥ。應儘快止血，並清除胃腸道內積血。

過度利尿引起的容量不足性鹼中毒和電解質紊亂會誘發ＨＥ。此時應暫停利尿劑、補充液體及白蛋白；糾正電解質紊亂（低鉀或高鉀血症，低鈉或高鈉血症）。低血容量性低鈉血症（特別是血鈉＜１１０ｍｍｏｌ／Ｌ），應靜脈補充生理鹽水；而對於高血容量或等容量低鈉血症患者，可使用選擇性血管加壓素２型受體（Ｖ２）拮抗劑。

對於３～４級ＨＥ患者，積極控制腦水腫，２０％甘露醇（２５０～１０００ｍｌ／ｄ，２～６次／ｄ）或聯合呋塞米（４０～８０ｍｇ／ｄ）。

2.藥物治療

2.1 降氨治療

高血氨是ＨＥ發生的重要因素之一，

降低血氨的主要藥物有：

（１） 乳果糖：是由半乳糖與果糖組成的二糖，在自然界中並不存在。其不良反應少，對於有糖尿病或乳糖不耐受的患者也可以應用。乳果糖在結腸中被消化道菌群轉化成低分子量有機酸，導致腸道內ｐＨ值下降；並通過保留水分，增加糞便體積，刺激結腸蠕動，保持大便通暢，緩解便秘，發揮導瀉作用，同時恢復結腸的生理節律。在ＨＥ時，乳果糖促進腸道嗜酸菌（如乳酸桿菌）的生長，抑製蛋白分解菌，使氨轉變為離子狀態；乳果糖還減少腸道細菌易位，防治自發性細菌性腹膜炎。多項隨機對照試驗結果顯示，乳果糖不僅可以改善ＭＨＥ患者神經心理測驗結果，提高生活質量，還可以阻止ＭＨＥ進展，預防ＨＥ複發。

常用劑量為每次口服１５～３０ｍｌ，２～３次／ｄ（根據患者反應調整劑量），以每天２～３次軟便為宜。必要時可配合保留灌腸治療。

對乳果糖不耐受的患者可應用乳糖醇或其他降血氨藥物，乳糖醇和乳果糖在灌腸時療效相似。

（２）拉克替醇：為腸道不吸收的雙糖，能清潔、酸化腸道，減少氨的吸收，調節腸道微生態，有效降低內毒素。拉克替醇治療ＨＥ的療效與乳果糖相當，同時起效速度快，腹脹發生率低，甜度較低，糖尿病患者可正常應用。對行ＴＩＰＳ的肝硬化患者臨床隨機對照研究發現，拉克替醇組和乳果糖組，在治療期間，兩組ＨＥ的發生率及相關參數（精神狀態、腦電圖、撲翼樣震顫、數字連接試驗和血氨）改變差異無統計學意義，提示拉克替醇可有效長期預防ＴＩＰＳ的肝硬化患者ＨＥ的發作。

推薦的初始劑量為０．６ｇ／ｋｇ，分３次於餐時服用。以每日排軟便２次為標準來增減服用劑量。

（３） Ｌ－鳥氨酸Ｌ－門冬氨酸（Ｌ－ｏｒｎｉｔｈｉｎｅＬ－ａｓｐａｒｔａｔｅ，ＬＯ

ＬＡ）：可作為替代治療或用於常規治療無反應的患者。

劑量為１０～４０ｇ／ｄ，靜脈滴注，對ＯＨＥ和ＭＨＥ均有治療作用，ＬＯＬＡ可單葯或聯合乳果糖，亦有口服製劑。ＬＯＬＡ通過促進肝臟鳥氨酸循環和谷氨醯胺合成減少氨的水準，可明顯降低患者空腹血氨和餐後血氨，改善ＨＥ的分級及神經心理測試結果，縮短住院時間，提高生活質量。

（４） α 晶型利福昔明：是利福黴素的合成衍生物，吸收率低。理論上講，口服腸道不吸收抗菌藥物，可以抑製腸道細菌過度繁殖，減少產氨細菌的數量，減少腸道ＮＨ３的產生與吸收，從而減輕ＨＥ癥狀，預防ＨＥ的發生，但對Ｂ型ＨＥ無明顯效果。

常用劑量：８００～１２００ｍｇ／ｄ，分３～４次口服，療程有待進一步研究。

５）其他抗菌藥物：新黴素、甲硝唑、萬古黴素、巴龍黴素等，過去曾採用上述藥物治療，因副作用及療效不佳目前較少應用。

（６）微生態製劑：包括益生菌、益生元和合生元等，可以促進對宿主有益的細菌菌株的生長，並抑製有害菌群如產脲酶菌的繁殖；改善腸上皮細胞的營養狀態、降低腸黏膜通透性，減少細菌易位，減輕內毒素血症並改善高動力循環；還可減輕肝細胞的炎症和氧化應激，從而增加肝臟的氨清除。多項隨機對照試驗結果顯示，益生菌和乳果糖在改善ＭＨＥ試驗的結果方面療效相似。

（７）其他治療藥物： ① 精氨酸：鹽酸精氨酸，因含有鹽酸，偏酸性，所以可用於治療伴代謝性鹼中毒的ＨＥ。在應用過程中應注意檢測血氣分析，警惕過量引起酸中毒。鹽酸精氨酸在ＨＥ治療中的效果有限，臨床不常規應用。 ② 谷氨醯胺：近年來認為，谷氨酸鹽只能暫時降低血氨，不能透過血腦屏障，不能降低腦組織中的氨，且可誘發代謝性鹼中毒，反而加重ＨＥ；另外，腦內過多的谷氨醯胺產生高滲效應，參與腦水腫的形成，不利於ＨＥ的恢復，目前臨床上不常規應用。 ③ 阿卡波糖：最初用於治療糖尿病，在ＨＥ中的確切機制不明，可能與抑製小腸刷狀緣的 α 葡萄糖苷酶有關。阿卡波糖３００ｍｇ／ｄ，可降低伴有２型糖尿病和１～２級ＨＥ患者的臨床癥狀。副作用有腹痛、脹氣和腹瀉。 ④ 清除幽門螺旋桿菌（Ｈｐ）：研究發現，ＨＥ和ＭＨＥ與肝硬化無ＨＥ患者發生Ｈｐ感染率差異有統計學意義，Ｈｐ感染與肝硬化ＨＥ可能有關，根治Ｈｐ可有利於臨床預防及治療肝硬化ＨＥ。

２．２鎮靜藥物的應用ＨＥ與 γ －氨基丁酸神經抑製受體和Ｎ－甲基－Ｄ－天門冬氨酸－谷氨酸興奮性受體的上調有關，導致抑製性和興奮性信號的失衡。

理論上應用氟馬西尼、溴隱亭、左旋多巴和乙醯膽鹼酯酶抑製劑均是可行的。對於有苯二氮類或阿片類藥物誘因的ＨＥ昏迷患者，可試用氟馬西尼或納洛酮。溴隱亭、左旋多巴治療ＨＥ有效的證據較少，還需進行仔細評估，一般不推薦使用。

（１）納洛酮：血漿 β 內啡肽（ β －ＥＰ）與ＨＥ的發生關係密切，一方面 β －ＥＰ干擾腦細胞ＡＴＰ的代謝過程，導致細胞膜穩定性下降及功能障礙，另一方面， β －ＥＰ與大腦內阿片受體結合，抑製大腦皮質血液循環，腦組織血供不足，進一步加重腦細胞功能障礙。Ｍｅｔａ分析發現，ＬＯＬＡ聯合納洛酮治療ＨＥ，治療後血

氨、總膽紅素水準低於對照組，意識轉清醒時間縮短，ＮＣＴ、ＤＳＴ顯著改善，無明顯不良反應發生。有研究顯示納絡酮單用或與乳果糖等藥物聯合，具有促進患者清醒的作用，但這些研究樣本量均較小，且設計上存在一定缺陷。

（２）丙泊酚：有研究比較了丙泊酚在４０例有狂躁症的ＨＥ患者臨床療效及不良反應，與地西泮比較，丙泊酚更安全、更有效控制ＨＥ的狂躁癥狀。與咪唑安定相比，丙泊酚組恢復時間更短，認知功能恢復更快。

（３）苯二氮類鎮靜葯：由於肝硬化患者焦慮、抑鬱、疼痛性疾病的發生率較高，擾亂睡眠－覺醒周期，因此這些患者常有鎮靜催眠或止痛藥物使用史，這些藥物可以誘發ＨＥ。氟馬西尼是一種苯二氮拮抗劑，一項隨機雙盲對照試驗顯示氟馬西尼療效優於安慰劑，且沒有受試者死亡。對於嚴重精神異常，如躁狂、危及他人安全及不能配合醫生診療者，向患者家屬告知風險後，可使用苯二氮類鎮靜葯首先控制癥狀，藥物應減量靜脈緩慢注射。

２．３中醫中藥中醫認為ＨＥ是由於肝腎虧虛、感受濕熱疫毒之邪，加之內傷七情，或飲食不節、嗜酒無度等，導致熱毒熾盛、熱入心包、痰濁內盛、痰迷心竅而發病。故急則治標，採用醒腦開竅法進行治療，可選用安宮牛黃丸等中成藥或湯劑辨證施治，予以開竅醒腦、化痰清熱解毒。另外，針對ＨＥ的氨中毒學說和腸源性內毒素學說，中醫的「通腑開竅」理論亦被廣泛應用於ＨＥ的防治，其中最具代表性的是中藥煎劑保留灌腸，如承氣湯類、含大黃煎劑、生地黃製劑等。多個臨床研究顯示使用含大黃煎劑保留灌腸治療ＨＥ均取得了良好效果，在通便、促進腸道毒性物質排出、降低血氨水準、縮短昏迷時間等方面均有一定作用。病緩則治本，扶正化淤片（膠囊）、安絡化纖丸和復方鱉甲軟肝片等因其扶正補虛、活血化淤等功效，具有抗肝纖維化／肝硬化、改善肝功能、改善免疫功能、減輕肝臟血液循環障礙降低門靜脈高壓等作用，對於肝硬化ＨＥ的預防可能有一定價值。

３、營養支持治療

正確評估患者的營養狀態，早期進行營養乾預，可改善患者生存質量、降低併發症的發生率、延長患者生存時間。

３．１ 能量攝入及模式 肝甘糖的合成和儲存減少，導致靜息能量消耗增加，使機體產生類似於健康人體極度飢餓情況下發生的禁食反應。

目前認為，每日理想的能量攝入為 ３５～４０ｋｃａｌ／ｋｇ （１ｋｃａｌ＝４．１８４ｋＪ）。應鼓勵患者少食多餐，每日均勻分配小餐，睡前加餐（至少包含複合碳水化合物５０ｇ），白天禁食時間不應超過３～６ｈ。進食早餐可提高ＭＨＥ患者的注意力及操作能力。

３．２ 蛋白質

歐洲腸外營養學會指南推薦，每日蛋白質攝入量為 １．２～１．５ｇ／ｋｇ 來維持氮平衡，肥胖或超重的肝硬化患

者日常膳食蛋白攝入量維持在２ｇ／ｋｇ，對於ＨＥ患者是安全的。因為植物蛋白含硫氨基酸的蛋氨酸和半胱氨酸少，不易誘發ＨＥ，含鳥氨酸和精氨酸較多，可通過尿素循環促進氨的清除。

故複發性／持久性ＨＥ患者可以每日攝入３０～４０ｇ植物蛋白。

ＨＥ患者蛋白質補充遵循以下原則：３～４級ＨＥ患者應禁止從腸道補充蛋白質；ＭＨＥ、１～２級ＨＥ患者開始數日應限制蛋白質，控制在２０ｇ／ｄ，隨著癥狀的改善，每２～３天可增加１０～２０ｇ蛋白；植物蛋白優於動物蛋白；靜脈補充白蛋白安全；慢性ＨＥ患者，鼓勵少食多餐，摻入蛋白宜個體化，逐漸增加蛋白總量。

３．３支鏈氨基酸（ＢＣＡＡ）３～４級ＨＥ患者應補充富含ＢＣＡＡ（纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸）的腸外營養製劑。儘管多項研究顯示，ＢＣＡＡ不能降低ＨＥ患者病死率，但可耐受正常蛋白飲食或長期補充ＢＣＡＡ患者，可從營養狀態改善中長期獲益。另外，ＢＣＡＡ不僅支持大腦和肌肉合成谷氨醯胺，促進氨的解毒代謝，而且還可以減少過多的芳香族氨基酸進入大腦。

３．４其他微量營養素ＨＥ所致的精神癥狀可能與缺乏微量元素、水溶性維生素，特別是硫胺素有關，低鋅可導致氨水準升高。對失代償期肝硬化或有營養不良風險的應給予複合維生素或鋅補充劑治療。

４、人工肝治療

肝衰竭合併ＨＥ時，在內科治療基礎上，可針對ＨＥ採用一些可改善ＨＥ的人工肝模式，能在一定程度上

清除部分炎症因子、內毒素、血氨、膽紅素等。

常用於改善ＨＥ的人工肝模式有血液灌流、血液濾過、血漿濾過透析、分子吸附再循環系統（ＭＡＲＳ）、雙重血漿分子吸附系統（ＤＰＭＡＳ）或血漿置換聯合血液灌流等 。

５．肝移植

對內科治療效果不理想，反覆發作的難治性ＨＥ伴有肝衰竭，是肝移植的指征。

6、ＨＥ護理

三防三護，「三防」指防走失、防傷人、防自殘。

「三護」指床檔、約束帶（家屬簽知情同意後）、乒乓球手套。

應密切觀察ＨＥ患者性格和行為，意識和神志，神經精神癥狀及體征改變；觀察患者飲食結構尤其是每日蛋白質攝入量並認真記錄出入量，觀察大小便顏色、性狀、次數；觀察生命體征、昏迷病人瞳孔大小變化、對光反射情況，痰液情況；觀察靜脈點滴通路是否通暢、有無外滲、穿刺點及周圍皮膚情況等。

推薦意見８：積極尋找及去除ＨＥ誘因（如感染、消化道出血及電解質紊亂等）（Ａ１）。

推薦意見９：乳果糖可有效改善ＨＥ／ＭＨＥ肝硬化患者的生活質量及生存率。推薦劑量為１５～３０ｍｌ，２～３次／ｄ，以每天２～３次軟便為宜（Ａ１）。

推薦意見１０：拉克替醇能酸化腸道，調節腸道微生態，減少氨的吸收，有效降低內毒素，改善ＨＥ／ＭＨＥ臨床癥狀／指標。推薦初始劑量為０．６ｇ／ｋｇ，分３次於餐時服用（Ｂ１）。

推薦意見１１：門冬氨酸鳥氨酸可降低ＨＥ患者的血氨水準、縮短住院時間，對ＨＥ具有治療作用（Ｂ１）。

推薦意見１２：ＢＣＡＡ可作為替代治療或長期營養乾預治療（Ｂ２）。利福昔明對Ｃ型ＨＥ有一定治療作用，８００～１２００ｍｇ／ｄ，口服，每日２～４次（Ｂ２）。不推薦利福昔明用於Ｂ型ＨＥ（Ａ１）。

推薦意見１３：對於嚴重精神異常，如躁狂、危及他人安全及不能配合醫生診療者，向患者家屬告知風險後，可使用苯二氮類鎮靜葯或丙泊酚控制癥狀，藥物應減量靜脈緩慢注射（Ｂ１）。

推薦意見１４：合併代謝性鹼中毒的肝硬化ＨＥ患者可使用鹽酸精氨酸、谷氨醯胺等藥物治療（Ｃ２）。

推薦意見１５：合理飲食及營養補充（每日進食早餐，給予適量蛋白），有助於提高患者生活質量，避免ＭＨＥ／ＨＥ複發（Ｂ１）。

推薦意見１６：血液灌流、血液濾過及ＭＡＲＳ等能降低血氨、炎症因子、膽紅素等，可改善肝衰竭患者ＨＥ臨床癥狀（Ｂ１）。

推薦意見１７：難控制的反覆發作ＨＥ，伴肝衰竭者，應優先考慮肝移植（Ｂ１）。

推薦意見１８：中藥對ＨＥ／ＭＨＥ有一定的防治作用（Ｂ２）。

６預防

６．１一級預防

ＨＥ一級預防是指患者有發生ＨＥ的風險，但尚未發生ＨＥ，其目標是預防ＭＨＥ／ＯＨＥ發生、減少ＯＨＥ相關住院、改善生活質量、提高生存率。對肝硬化、肝衰竭、ＴＩＰＳ術後患者，除了密切觀察患者病情變化外，還應定期對患者進行神經生理學、神經心理學、影像學等ＭＨＥ篩查，一旦診斷ＭＨＥ，需要立即治療，以免進展至ＯＨＥ。

一級預防的重點是治療肝臟原發疾病及營養乾預。

病因治療可減輕肝臟炎症損傷及肝纖維化，降低門靜脈壓力，阻止或逆轉肝硬化的進展，對預防和控制ＨＥ及其他併發症的發生有重要意義。積極預防及治療感染、消化道出血、電解質紊亂、酸鹼平衡失調、便秘等ＨＥ的誘發因素，避免大量放腹水或利尿，少食多餐，避免攝入過量高蛋白飲食。

６．２二級預防

在第一次ＯＨＥ發作後，患者反覆發生ＨＥ的風險高，為了改善患者生活質量、提高生存率，推薦二級預防。

二級預防的重點是患者及其家屬健康教育、控制血氨升高及調節腸道微生態。

加強對患者及家屬健康教育，告知其ＨＥ特別是ＭＨＥ的潛在危害，並使其了解ＨＥ的誘因。患者應在醫生指導下根據肝功能損傷的情況，合理調整飲食結構，ＨＥ發作期間避免一次性攝入大量高蛋白質飲食。乳果糖、拉克替醇等可作為預防用藥。逐步引導患者自我健康管理，並指導家屬注意觀察患者的行為、性格變化，考察患者有無注意力、記憶力、定向力的減退，儘可能做到ＨＥ的早發現、早診斷、早治療。

推薦意見１９：如ＭＨＥ或ＯＨＥ發生風險高，需進行一級預防（Ｂ１）。針對病因及營養乾預是ＭＨＥ／ＯＨＥ一級預防的重點（Ｃ１）。

推薦意見２０：ＯＨＥ控制後，需進行二級預防（Ａ１），乳果糖、拉克替醇等可作為一線藥物（Ａ１）。

推薦意見２１：二級預防重點是對患者及家屬進行相關健康教育，加強適當營養支持，可明顯減少ＯＨＥ反覆發作（Ｂ１）。 睡眠障礙及注意力下降是ＯＨＥ最早表現，指導家屬密切觀察（Ｃ１）。

1、開醫囑注意事項（自己總結，如有不足，歡迎討論）

逐條開具，避免漏項

一級護理

護理常規

病重/病危

陪人

記24小時出入水量

心電監護

測血壓、心率、呼吸、脈搏、神志

禁食/低蛋白飲食

三防三護

等等

治療原則123

避免誘因：感染-抗生素便秘-通便出血-止血電解質紊亂糾正等

降血氨：乳果糖、門冬氨酸鳥氨酸、食醋灌腸等

營養支持：３～４級ＨＥ患者應禁止從腸道補充蛋白質；ＭＨＥ、１～２級ＨＥ患者開始數日應限制蛋白質，控制在２０ｇ／ｄ

催醒：對於有苯二氮類或阿片類藥物誘因的ＨＥ昏迷患者，可試用氟馬西尼或納洛酮。

抑製腸道菌群細菌生長：乳果糖、益生菌

人工肝

肝移植

參考文獻：肝硬化肝性腦病診療指南（臨床肝膽病雜誌 2018年）