重磅：新靶點區分腫瘤相關巨噬細胞和正常細胞，抗癌手段又多了一把利劍丨醫麥猛爆料

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2019年8月5日/醫麥客 eMedClub/--近年來，圍繞T細胞的過繼轉移細胞療法和檢查點抑製劑已成為癌症的新型治療方式。不過，正如一個國家的軍隊包含海軍、陸軍、空軍，免疫系統也不能單靠T細胞打天下。所以除了基於T細胞的腫瘤免疫療法，免疫系統的其它細胞也越來越受到科學家們的關注。其中腫瘤相關巨噬細胞（TAM）作為誘導腫瘤部位免疫抑製的重要機制一直是研究的熱點。

巨噬細胞是先天性免疫的關鍵效應細胞，並且具有強大的吞噬作用。腫瘤相關巨噬細胞(TAM)一開始要麼是組織駐留巨噬細胞(起源於胚胎卵黃囊，在發育過程中扮演組織特異性角色)，要麼是單核細胞(出生在骨髓中，在血液中循環，直到成年後被吸收到組織中)。腫瘤分泌信號分子，如集落刺激因子1 (CSF-1)和CC趨化因子配體2 (CCL2)，吸引單核細胞和組織駐留巨噬細胞，並將這些細胞轉化為支持癌症的TAM表型。

越來越多的證據表明，TAM是存在於腫瘤微環境中最為重要的免疫細胞，約佔腫瘤間質免疫細胞總數的50%以上，協調免疫的各個方面。1992年Mantovani等提出了著名的「巨噬細胞平衡假說」認為，TAM具有既殺傷腫瘤又促進腫瘤生長的雙重作用，之後越來越深入的研究證明在惡性腫瘤的發生發展、侵襲轉移、免疫逃避及其血管和淋巴管生成等過程扮演著十分重要的角色。

研究人員一直在尋找利用這些細胞靶向腫瘤治療的方法。然而，實現這一目標的一個主要障礙是如何區分TAMs和正常器官中的巨噬細胞。近日，NIBIB資助的明尼蘇達大學藥學院助理教授Hongbo Pang博士和他的合作者們已經鑒定出一種只存在於TAMs表面的蛋白質RXRβ。這項工作旨在指導腫瘤治療的特定靶向性，發表在5月出版的Journal of Controlled Release雜誌上。

Pang教授和他的團隊之前使用一種叫做噬菌體顯示的技術發現了一種巨噬細胞結合肽，稱為CRV。在這項研究中，他們將CRV注射到攜帶多種腫瘤類型的小鼠體內。CRV成功地定位並與腫瘤組織中的TAMs結合，同時避開了周圍的健康組織。為了結合TAMs, CRV必須從腫瘤血管進入腫瘤組織本身，這一過程稱為外滲。CRV到達TAMs的快速外滲是一個非常令人興奮的跡象，表明這種肽具有將治療藥物帶入實體腫瘤的潛力。

研究小組還證實CRV是與TAMs表面的受體RXRβ結合。雖然RXRβ被稱為核受體，但它卻顯示了一個突出的細胞表面定位。並且進一步分析證實，RXRβ不存在於正常器官巨噬細胞表面，僅在TAMs上有明顯的標記。這是首次報導RXRβ作為腫瘤巨噬細胞的新標誌物出現在細胞表面，靶向RXRβ可將腫瘤相關巨噬細胞（TAM）與其他組織中的巨噬細胞區分開。

▲圖片來源：DOI:10.1016/j.jconrel.2019.03.009

為了測試使用該系統運送抗腫瘤藥物的想法，研究小組將CRV附在一個納米顆粒上，這個納米顆粒有可能攜帶化療藥物隨CRV到TAMs。將CRV納米顆粒注射到攜帶乳腺腫瘤的小鼠體內，CRV增強了納米顆粒向實體腫瘤的遞送。

「研究結果表明，我們已經在TAMs上確定了一個潛在的新靶點，用於改進基於TAM的癌症治療，」Pang說，「這為針對TAMs的一系列治療打開了可能性，從高度特異性的化療藥物至腫瘤的傳遞，到開發TMA結合分子，這些分子可能逆轉TAMs從腫瘤促進劑到有效的抗腫瘤武器的轉變。」

「向腫瘤提供藥物，同時避免接觸健康組織，是癌症治療的一個核心目標，」NIBIB藥物和生物製劑輸送系統和設備項目主任David Rampulla博士表示，「發現一種細胞表面蛋白只針對腫瘤中的巨噬細胞，而不是健康組織中的巨噬細胞，這是一個令人興奮的發現，有可能提高治療多種癌症的特異性和效力。」

縱觀近年來基於TAMs的腫瘤免疫治療，以史丹佛大學的Irving Weissman教授發現的一系列「別吃我」信號通路為主（CD47 -SIRPα、MHC I-LILRB1、CD24-Siglec-10），無論是靶向腫瘤還是巨噬細胞，探索儘可能特異性的靶點或方式，避免接觸健康組織，一直是科學家們努力的方向。

2009年，史丹佛大學的Irving Weissman教授在同期Cell上刊登兩篇文章，詳細的闡述了分布在細胞表面的CD47的作用，發現了「don』t eat me(不要吃我)」的信號。他的研究小組發現，幾乎所有的癌細胞表面都有高水準的CD47分子，CD47通過與巨噬細胞表面與一種名為SIRPα的蛋白質結合，抑製了它們殺死癌細胞的能力。

然而，CD47廣泛分布於人體各種細胞中，是細胞進化出的一種自我保護機制(可以和巨噬細胞表面的SIRPα相結合)，因此，阻斷CD47首先需要更大的治療劑量以實現癌細胞上足夠的受體佔據，另外，簡單的阻斷CD47誘導吞噬會引起貧血等潛在的脫靶毒性。

目前，阻斷CD47依然是一種很有前景的癌症治療策略，一些研究表明，使用抗CD47單克隆抗體阻斷CD47 -SIRPα信號通路可以促進體外和體內抗腫瘤活性。但脫靶毒性是這種方式的普遍局限性，也是各研發公司CD47產品的主要優化方向。

2018年4月，世界上最大的私有製藥企業—勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim，BI)和OSE Immunotherapeutics，宣布了一項可能超過11億歐元(約14億美元)的全球獨家合作和許可協議。根據該協議的條款，勃林格殷格翰獲得了後者在研的SIRP-α(CD47受體)拮抗劑OSE-172的全球開發、註冊和推廣權利。

值得注意的是，OSE Immunotherapeutics是第一個將骨髓細胞的SIRP-α作為靶點的公司。

宜明昂科在研的CD47/CD20雙靶點抗體-受體重組蛋白（IMM0306）的動物實驗顯示：IMM0306不與人紅細胞結合，不誘導T細胞凋亡，在較低劑量（1.5mg/kg）即可清除淋巴瘤，具有較大臨床開發前景。中試規模產量達到4g/L以上，最後得率高達60%。

2017年11月27日，Irving Weissman教授領導的一項重磅研究發表在Nature Immunology上，揭示了癌細胞上的第二個「don』t eat me(不要吃我)」信號。

新的研究表明，巨噬細胞表面上抑製性受體LILRB1可以與癌細胞上廣泛存在的MHC1複合物的β2-微球蛋白成分(β2M)結合。此外，研究人員發現，這種結合與CD47途徑一樣，同樣有助於癌細胞躲避巨噬細胞的吞噬，而且抑製LILRB1和MHC1複合物之間的結合顯著減緩了小鼠體內腫瘤的生長。

Weissman表示，可以用特異性抗體阻斷這個信號，以恢復巨噬細胞殺死癌細胞的能力。這種靶向巨噬細胞的方法與目前增強T細胞抗癌活性的免疫治療方法相結合具有很大潛力。

該研究的另一發現是CD24信號通常似乎作為CD47信號傳導互補路徑，如血癌，似乎非常容易受到CD47信號阻斷，對CD24信號阻斷反應不敏感，而在其他癌症中，如卵巢癌，情況正好相反，這使大多數癌症都可以通過阻斷其中一種信號而受到攻擊，此外，如果阻止腫瘤上的多個「不吃我」信號，癌症可能更容易受到攻擊，且在很多主要和次要的"不要吃我"的信號中，CD24似乎是最主要的一個。

除了「別吃我」信號外，基於TAMs的其它治療方法的開發同樣也是激起了科學家們極大地熱情。

巨噬細胞在癌症進展過程中發揮著重要而多樣的作用。目前基於巨噬細胞調控的癌症治療缺乏能夠識別並以腫瘤特異性方式傳遞有效治療的工具。因此，治療往往會干擾健康器官的正常巨噬細胞功能。我們相信，Pang的團隊描述的這種新的細胞表面標記物和腫瘤相關巨噬細胞靶向工具，將有助於未來巨噬細胞調節的癌症治療的發展。

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