困住中國仿製藥：我國是製藥大國仿製藥佔據絕對比例

　　【等深線】困住中國仿製藥

　　中國經營報《等深線》記者 孟慶偉 北京報導

　　重病昂貴的藥價將我國醫藥產業的發展困境以及體制機制的完善引入更深的討論：我國的仿製藥何去何從？

　　《等深線》（ID：depthpaper）記者採訪發現，中國仿製藥高藥價背後，是我國嚴格的藥品知識產權保護制度和醫藥領域一些體制機制的掣肘。

　　關於印度仿製藥產業，普遍的輿論認為，藥品強製許可是印度仿製藥產業成功的根本。然而，梳理印度知識產權保護條款會發現，這或許是一個長時間的誤解，印度的“強仿”是基於本國法律的仿製，而非國際公約的“強仿”。早在2005年，國際公約已經允許各成員國在特定的前提下啟動藥品強製許可。但幾十年來，我國從未下達過一個指令，印度也只有一個強仿案例。

　　有不少聲音建議我國應適時啟動藥品強製許可，以提高我國藥品可及性。但《等深線》記者在採訪中發現，關於中國仿製藥的發展，絕非啟動“強仿”那麽簡單，這背後擁有的一系列產業、市場、價格、終端等方面的因素，都成為中國仿製藥難以“擊穿”的牆。這一切，不是一日鑄就，若要解決，亦非一日之功：中國仿製藥產業的發展困境，不是一個策略就可以解決，而需要“一攬子”的“藥方”。

　　仿製藥還在路上，這是當下很無奈、又急需改觀的現實。

即便仿製 仍然昂貴

　　7月5日，江蘇豪森醫藥集團（以下簡稱“江蘇豪森”）確認收到 CFDA 核準簽發的“伊馬替尼”（商品名：昕維）的《藥品補充申請批件》，率先成為該藥品首家通過仿製藥品質和療效一致性評價的企業。    

　　昕維是被稱為“抗癌神藥”的格列衛在中國的首仿藥，通過一致性評價，意味著昕維在品質與療效上與瑞士諾華製藥的原研藥格列衛相比肩，也將在招標定價方面享受到與原研藥相等的政策紅利。

　　然而，這個令企業和行業振奮的好消息，卻幾乎被同期印度低廉的仿製藥的熱議所淹沒。

　　格列衛由瑞士諾華製藥研發，用於治療慢性粒細胞白血病，也是世界上第一個小分子靶向藥物。

　　慢性粒細胞白血病是一種影響血液及骨髓的惡性腫瘤。在我國，約有400萬白血病患者，其中15%為慢性粒細胞白血病。大約有90%病人診斷時為慢性期，但每年約3%至4%慢性期進展為急變期，急變期死亡率極高。

　　格列衛的問世，改寫了病患的生存史，將病人5年生存率從只有30%提高到89%。目前，格列衛可以使慢粒白血病患者的 10 年生存率達85%~90%，生命周期大大延長。因為格列衛的抗癌神效，美國對其上市進行了加速審批。一年多後的2002年4月，格列衛正式進入中國。

　　公開資料顯示，格列衛開創性研發的背後，是製藥企業歷時半個世紀、投入研發費用50億美元。創新性的新藥，被稱為原研藥。其高昂的研發成本，一般會導致其藥價極高。

　　上市後多年，諾華格列衛的價格幾乎雷打不動，120粒一盒的價格在23500元左右。直到2015年陸勇案曝光，格列衛才首次降價，從23500元降到21000元。

　　格列衛進入中國的第二年就加入到中華慈善總會的患者援助項目，後來又發展到買3 贈9，為中國患者大幅降低了藥費負擔，但進入醫保前，患者每年的負擔仍需6.6萬元到7.2萬元左右。

　　2013年4月2日，格列衛專利在華失效。隨後，國產仿製藥陸續上市，並開始搶佔市場。

　　按照國際一般慣例和我國的專利保護制度，原研藥專利期到期後，仿製藥才能上市。

　　格列衛專利期失效後不久，首仿藥昕維上市。隨後的2014年，正大天晴藥業集團伊馬替尼膠囊上市，商品名為格尼可。2015年，石藥集團伊馬替尼片上市，商品名諾利寧。

　　昕維的上市價格要“親民”得多，只有格列衛的十分之一。

　　目前，從各省藥招平台價格看，三種國產格列衛仿製藥價格差不多是諾華格列衛的一半甚至更低，以0.1g×60片規格的北京招標價格為例，江蘇豪森的昕維價格為1160元/盒，正大天晴的格尼可價格為872元/盒，石藥的諾利寧價格為949元/盒。

　　在全球的醫藥領域，製藥企業依靠藥品的專利保護排他性地在一定時期內壟斷市場和獲得巨額利潤，但隨著專利保護期失效，仿製藥進入市場，原研藥企業的銷售收入和利潤就會出現大幅降低。這種現象被形象地比喻為“專利懸崖”。

　　然而，在我國，治癌神藥格列衛並沒有遵循這一普遍規律。仿製藥上市多年後，原研藥依然佔據市場大部分份額。

　　相關數據顯示，2016年，諾華的格列衛（銷售額為15.4億元）市場份額最高，為80.29%，是其他3家國內仿製藥總份額的4倍。

　　不僅如此，國產仿製藥還遭受著印度仿製藥的衝擊。按照目前我國的相關規定，印度產的”格列衛”未經我國批準進口。所以，海外代購成了很多人的選擇。

　　印度知名製藥公司TNatco生產的仿製格列衛VEENAT，0.1g×120片規格的售價不到1000元人民幣，賽諾（Cyno）公司的仿製格列衛伊瑪替尼更便宜，團購價格最低可以達到200元/盒。

　　算下來，以一個月120粒“格列衛”的治療量計算，印度仿製藥每年只需要2400元，相當於國產“格列衛”一個月的花費，更是只有諾華格列衛的幾十分之一。

　　陸勇認為，相比骨髓移植，長期吃印度“格列衛”能讓他“正常”活著。

　　患慢性粒細胞白血病的企業老闆陸勇，在2013年被警方逮捕前，長期服用在印度購買的仿製藥“格列衛”，且治療效果顯著。此後，受幾千位病友的委託，他幫助代購印度“格列衛”。但2014年，陸勇因 “妨害信用卡管理罪”和“銷售假藥罪” 被提起公訴。2015年1月29日，陸勇無罪獲釋。

　　“我吃了3年的藥，吃掉了房子，吃垮了家人。”在格列衛納入醫保以前，這句電影台詞，也是我國很多慢粒白血病患者的真實寫照。

　　據了解，格列衛因為對慢粒白血病的特效，為諾華帶來了巨額收入，上市至今，全球總收入已經高達幾百億美元。

強仿誤解

　　而諾華格列衛，不過是印度“世界藥房”中抗癌仿製藥中的一種。

　　據報導，印度製藥行業年產值佔全球製藥行業的比例為3.1%~3.6%，產量為10%左右。仿製藥約佔國內醫藥生產領域71%的市場份額，是印度製藥業的最大組成部分。目前，印度仿製藥出口到世界200多個國家，2017~2018財年出口額為172.7億美元。

　　雖然印度是目前世界第二大製藥市場，並成為當前全球最大的仿製藥生產基地之一，但對中國市場來說，印度藥品佔有率並不高。我國很多傳染病和重大疾病患者購買印度仿製藥的需求很大。

　　國內普遍分析認為，印度仿製藥產業之所以發達，是因為印度實行了藥品強製許可制度，也就是通常說的“強仿”。

　　但民間智庫公共衛生治理項目執行主任、美國得克薩斯州St． Mary 大學法學院兼任教授賈平認為，這是國內長期的一種誤解。

　　賈平長期致力於國內外公共衛生領域政策研究。他告訴《等深線》記者，印度實行的藥品仿製制度，是在本國法律和知識產權保護框架內的仿製，而非國際公約所規定的強仿。到目前為止，印度通過下達藥品強製許可仿製生產的藥品只有一種。

　　所謂強製許可，簡單說就是一國政府在未經得專利權人同意的情況下，允許第三方生產專利產品或使用專利方法的法律制度。

　　在國際上，關於實施藥品強製許可曾經鬥爭了很多年，並最終達成共識。

　　由於1994年簽署的《與貿易有關的知識產權協定》（簡稱“TRIPS 協定”），過於強調藥品專利保護、專利獨佔權，導致專利藥品的高價格，嚴重影響了發展中國家對公共健康藥品的獲得。

　　此後，WTO 各成員方一直致力於尋求專利保護和公共健康之間新的平衡。

　　2001年，《TRIPS與公共健康多哈宣言》肯定了各成方國有權在國家出現緊急狀況時使用強製許可，通過藥物強仿獲得低成本的仿製藥品；各國有權認定何種情況構成“國家處於緊急狀態或其他極端緊急的情況”，諸如艾滋病、瘧疾等傳染病造成的公眾健康危機，即構成這種“緊急狀態”。

　　2005年通過的《TRIPS協定修訂議定書》（下稱“TRIPS議定書”）首次對TRIPS 協定修訂，並進一步規定，發展中成員和最不發達成員可以在國內因艾滋病、瘧疾、肺結核和其他流行疾病而發生公共健康危機時，在未經專利持有人許可的情況下，在國內實施專利強製許可制度，生產、使用、銷售或從其他實施強製許可制度的成員方進口有關治療上述疾病的專利藥品。

　　“這不僅能大大降低相關專利藥品的市場價格，而且有利於更迅速和有效地控制、緩解公共健康危機，也為發展中國家實施強製許可仿製藥品掃清了法律障礙。” 第十二屆全國政協委員，中國疾病預防控制中心艾滋病首席專家邵一鳴向記者表示。

　　“實施強製許可必須有前提條件，即認定某個疾病在一國出現了大規模公共健康危機，使國家處於緊急狀況。但《多哈宣言》和《TRIPS議定書》都沒有明確說明什麽標準是公共健康危機，這就為各個國家實施強製許可留了個口子，即各個國家自己來定義本國是否處於公共健康危機中。”賈平說，強仿必須要獲得國家強製許可令才能實施。

　　公開資料顯示，2012年3月9日，印度專利局向本地仿製藥企業Natco公司簽發了該國首個強製許可，針對的是德國拜耳抗癌藥“多吉美”（英文商品名Nexavar）。雖然德國拜耳公司對此表示抗議，但來自仿製藥的競爭，使該藥在印度的價格顯著降低至每月175美元，降幅接近97%。

　　但政府決定，該公司向拜耳支付該藥品6%的淨銷售額作為專利使用費。

　　雖然2012年之後，有多家印度本國企業申請強製許可，比如仿製羅氏（Roche）乳腺癌重磅藥物赫賽汀（Herceptin）、百時美施貴寶（BMS）白血病藥物Sprycel等，但印度專利局均以藥企沒有提供確鑿的證據為由，駁回了強製許可的申請。而印度當局依據的法律就是1970年的《專利法》。

　　1970年的《專利法》第92條規定，在“國家出現緊急狀態時” “極端緊急的情況下”或“公共非商業性使用”的情況下，印度專利局局長可以根據中央政府發布的通知自行頒發強製許可。

　　該條款要求印度政府告知公眾此類極端情況，此後，任何利害關係人均可申請強製許可。印度專利局局長可根據其認為適當的條款和條件授予申請人專利強製許可。

　　實際上，1970年的《專利法》，不僅對實施強製許可進行了規定，更是為印度藥企仿製藥物提供了最早的、也最寬鬆的法律依據。

　　1970年的《專利法》，將藥物專利分為產品專利和方法專利，同時規定，藥品、食品及農業化學品等產品本身不能授予專利，隻對上述產品的生產過程授予專利。

　　依據印度國內現有的法律，印度政府允許本國製藥企業，在未獲得專利權人同意的情況下，可以仿製藥品的化學成分，改變製藥工藝，生產與原研藥安全性和效力、品質、作用以及適應症等相同的仿製藥。

　　“訴仿製藥工藝的難度在法律層面更大。” 上海柯棣健康管理谘詢有限公司創始人、CEO楊晨說。

　　不僅如此，印度還從國際組織獲得了推遲10年履約1994年簽署的TRIPS 協定的超長寬限期。

　　從1970年到2005年，三十多年的國內政策和國際寬限支持，印度製藥產業完成了大宗原料藥、特色原料藥、仿製藥、非專利藥、專利新藥的產業更新路線。

　　利用自身的低成本優勢，即幾乎為零的研發成本、超低的生產線建設成本和勞動力成本，印度製藥產業實現了快速更新。

　　2005年後，印度大的製藥企業更是完成了國際化運營的過程。

　　如今，印度擁有世界頂尖的仿製藥企業。據統計，2017年全球7大仿製藥公司中，印度就佔了兩席。

　　值得一提的是，印度的仿製藥並未停留在低端仿製中，而是佔據了高端仿製藥的高地，仿製了大量B肝、C肝、肝癌、肺癌、腸癌、乳腺癌等很多傳染病或重大疾病的治療藥物。

　　然而，印度也並非是仿製藥“天堂”，仿製藥的品質正在經歷衝擊。

　　據了解，近幾年，生物一致性評價和生物利用度研究數量在印度增長，原因之一是，印度政府對仿製藥品質監管松散，相關數據收集不透明，這使得藥品品質難以讓人信服。

　　2017年的相關報導稱，15年前，美國食品和藥物管理局（FDA）在印度沒有進行任何生物利用度或生物一致性評價檢查，如今，FDA近一半的檢查是在印度進行。

仿製困境

　　我國是製藥大國，仿製藥佔據絕對比例。

　　據統計，截止到2017年底，我國有4376家原料藥和製劑生產企業，其中90%以上都是仿製藥企業。近17萬個藥品批號中，95%以上都是仿製藥。

　　2017年，我國仿製藥市場規模達到5000億元左右，佔總藥品市場約40%的份額。

　　但我國並不是仿製藥強國。

　　中國醫藥企業管理協會會長郭雲沛向《等深線》記者表示，我國製藥企業存在“多、小、散、亂”等問題，而國外大的製藥企業也就幾十家。

　　“中國已躋身世界製藥大國之列，但只是仿製藥和原料藥的生產大國。”郭雲沛說。

　　有如此多的仿製藥批號，但我國仿製藥在國際上並未有足夠話語權。

　　而掣肘仿製藥產業發展的一個重要因素，是仿製藥與原研藥之間的差距。

　　“過去我國仿製藥水準很差，主要是解決缺醫少藥的問題，絕大多數仿製藥沒有達到有效性，藥效與原研藥差距較大，且缺少相應的規範和標準，但2008年以後上市的仿製藥有所改變。”郭雲沛說，我國仿製藥的水準距離發達國家還有很大差距。

　　為提升我國製藥行業整體水準，保障藥品安全性和有效性，促進醫藥產業更新和結構調整，2015年，我國啟動仿製藥一致性評價。

　　2016年，《國務院辦公廳關於開展仿製藥品質和療效一致性評價的意見》明確，2007年10月1日前批準上市的《國家基本藥物目錄》中的化學藥品須重新進行一致性評價，並於2018年底前完成。逾期未通過者，藥品生產批件將被注銷。

　　仿製藥一致性評價是指對已經批準上市的仿製藥，按與原研藥品品質和療效一致的原則，分期分批進行品質一致性評價，就是仿製藥需在品質與藥效上達到與原研藥一致的水準。

　　根據CFDA對於一致性評價的規定，通過一致性評價的仿製藥，將獲得醫保支付方面的適當支持等優惠條件。

　　據統計，2018年底前需完成的289種化學藥品仿製藥口服固體制、涉及17740個批準文號以及藥品生產企業1800多家，佔全部化學藥品製劑生產企業的61.7%。

　　據了解，2007年上市的仿製藥，沒有與原研藥進行一致性評價的強製性要求。

　　我國《藥品注冊管理辦法》規定，仿製藥應當與被仿製藥具有同樣的活性成分、給藥途徑、劑型、規格和相同的治療作用。已有多家企業生產的品種，應當參照有關技術指導原則選擇被仿製藥進行對照研究。

　　這也就意味著，仿製藥的比照研究對象不是必須以原研藥為參照。

　　中國醫藥創新促進會執行會長宋瑞霖曾表示，在我國，除了首仿要求按照創新藥的標準外，其余都是按“國家標準”。而“國家標準”又沒有統一的標準品，在很大程度上加劇了重複申報。

　　沒有統一標準品的另一個後果，是把仿製藥的水準拉低了。

　　據介紹，一般而言，首仿只能做到原研藥的80%，二仿只能做到首仿的80%……如此一來，仿製藥的品質和療效就會一代不如一代。

　　有一個極端的案例，或許能說明些問題。據醫藥界的一位知名院士介紹，國內曾有數十家藥廠在仿製同一種胃藥，其中只有一家的療效和國外的差不多，其余的都是安全低效，甚至是安全無效。 

　　對仿製藥開展一致性評價，是國際慣例。歷史上，美國、日本等國家也都經歷了同樣的過程，日本用了十幾年的時間推進仿製藥一致性評價工作。

　　國內製藥企業的產業格局，或因仿製藥一致性評價工作而改變。有分析認為，一致性評價，將提升我國仿製藥在國際的話語權，未來50%的藥品許可證將會被淘汰。

　　而在郭雲沛看來，仿製藥產業的良好發展，還將提升原研藥的議價能力。

　　“仿製藥的價格還需要通過市場機制來調節。只有市場擴大，高水準仿製藥大量生產，才能倒逼原研藥降價。”郭雲沛說。

　　然而，被期待促進行業供給側改革的一致性評價，進行得並不順利。

　　據國家藥監局的公告，截止到7月26日 ，有57個品種的口服製劑通過仿製藥品質和療效一致性評價。

　　而據記者統計，這其中，屬於289目錄中的藥物只有不到一半。目前距離年底還有不到5個月的時間，一致性評價工作任重道遠。

　　“全部完成289個品種的一致性評價，幾乎是不可能完成的任務。”郭雲沛說，一致性評價的時間表是有余地的。

　　與藥品品質一樣被認為製約產業發展的，還有長期困擾企業的審批難問題。

　　由於我國審評權力全部在中央，且審評人員匱乏，導致審評擠壓問題一直非常嚴重。2015年，審評擠壓高達21000件。

　　郭雲沛指出，雖然仿製藥的研發投入比創新藥少，但一個也得花幾百萬元甚至上千萬元。仿製藥的臨床申請遲遲得不到批準，無異於延長了上市時間，造成許多藥廠資金積壓、生產線閑置。

　　因為前期等待的時間太長、投入的經費太多，一些企業甚至想方設法在研發和臨床中造假，以求順利通過臨床和上市。

　　有報導稱，一個仿製藥從遞交臨床申請到拿到上市批件，要用六七年甚至八九年。

　　而仿製藥門檻低，造成了仿製藥同質化非常嚴重，申報重複率高，也在一定程度上加劇了審評難。

　　“現在仿製藥裡面，水準不高，標準定得不高，現行法律規定，仿製藥是仿現有國家標準，使得大家認為是仿標準，門檻就低了，門檻一低，申報量就大，申報量大的過程當中，重複率特別嚴重。”2015年，國家食品藥品監督管理總局原副局長吳湞就曾公開向媒體坦言。

　　郭雲沛還向記者透露，藥品審評中，曾經出現過一種國外的抗生素，國內200多家企業申請仿製。

　　而重複申報，也導致市場上很多產品許可證閑置嚴重。據了解，全國藥品生產企業擁有的批準文號約17萬個，但是真正在市場上銷售的產品，只有5萬多個許可證，也就是說，三分之二的許可證在“睡覺”。

　　雖然2015年後，我國藥監部門啟動了審批審評改革，加快新藥和創新藥的審批速度，但過往多年的審批困境，已無形中推高了藥品成本。

　　“審批時間長，也就是說規製成本太高，導致藥價高。今年開始，我國藥品上市開始認可國外的臨床試驗數據，或者認可WHO的預認證結果。應該降低行政成本，給企業營造好的生存太空。”賈平說。

動力不足

　　在我國，醫院是藥品消費的最主要的終端，佔比超過70%，這其中，公立醫院又佔據大頭。醫院的藥物使用，影響著藥企的研發與生產。

　　但值得注意的是，雖然仿製藥在我國藥品總量中佔據95%的比例，但一個不匹配的現象是，醫療機構對重大疾病仿製藥的使用動力不足。

　　一位業內人士告訴記者，醫院使用原研藥，是不計算到藥佔比中的，但使用仿製藥需要計算，所以醫院在使用仿製藥方面缺乏動力。

　　深化醫改以來，藥佔比被作為考核醫院合理用藥的一項剛性指標。

　　不過，藥佔比的問題正在好轉。據記者了解，國家政策層面已經明確，國家談判藥品，包括談判的仿製藥不納入醫療機構藥佔比和醫保總額控制考核，而且部分省份的政策已經落地。

　　在中國社科院經濟研究所副所長、中國社科院公共政策研究中心主任朱恆鵬看來，國內藥品研發、生產和監管的政策環境，並不差於其他產業。真正影響藥企生產優質仿製藥動力的，則是目前公立醫院的壟斷地位。

　　朱恆鵬說，目前公立醫院掌握著75%的藥品零售，此前長期的價格管制和“以藥養醫”讓醫院更喜歡用高價藥。

　　“公立醫院的高價藥隻佔其藥品採購品規的20%左右，但佔據其藥品銷售收入的70%~80%。”朱恆鵬說，過去20年，政府每次通過行政命令試圖降藥價之後，醫院都會迅速調整用藥結構：剔除低價藥，替換為高價藥。

　　而這種畸形的購銷模式，導致藥企在研發和提高仿製藥品質上動力不足。

　　據了解，目前原研藥在三甲公立醫院擁有相當強勢的地位，佔據了一半左右的市場份額。

　　朱恆鵬認為，解決這一問題的根本，就是打破公立醫院的壟斷地位，通過增量來將醫藥市場從公立醫院手中釋放出來。他還認為，國務院近期推進的“互聯網+醫療健康”為此提供了契機。

　　印度的情況有所不同。楊晨告訴記者，在印度，一些抗癌原研藥在印度生產後，價格遠低於其他國家，而印度的仿製藥由於采取政府限價，仿製藥的零售價格與印度產的原研藥的價格基本相同，因此，原研藥的利潤要低於印度仿製藥，再加上原研藥給到醫院的管道費用低，進到醫院的折扣也低，所以醫院賣原研藥的利潤很少，醫院會更傾向賣仿製藥。

　　提升仿製藥產業，還需要一攬子的“藥方”。

　　事實上，除了一致性評價，國家近幾年頒布了一系列鼓勵仿製藥發展的政策。

　　今年4月，國務院頒布《國務院辦公廳關於改革完善仿製藥供應保障及使用政策的意見》，鼓勵仿製臨床必需、療效確切、供應短缺的藥品，鼓勵仿製重大傳染病防治和罕見病治療所需藥品、處置突發公共衛生事件所需藥品、兒童使用藥品以及專利到期前一年尚沒有提出注冊申請的藥品。

　　值得一提的是，該意見還似乎釋放了我國將適時啟動藥品強製許可的信號。

　　藥品強製許可或許是個路徑，但應該不是全部。

　　受訪專家認為，在當前的環境下，適時啟動藥品強製許可，將提升我國藥品可及性，縮小和發達國家的製藥產業的差距，也可以提升我國在全球製藥領域的話語權。

　　“強仿只是一個臨時性的策略，仿製藥產業的發展，還需要我們國家製藥產業整體研發能力和創新能力提高。”邵一鳴說。

　　在楊晨看來，仿製藥產業的發展，還需要推動一個健全的商業保險體制，讓普通百姓吃得起藥。此外，通過人工智能等手段，降低藥物研發成本。

　　“一個藥物，如果10億元研發成本賣白菜價，這是拿命做慈善。人工智能可以大幅降低藥物研發失敗的風險，目前醫藥產業基金、創投基金正往醫藥研發傾斜。”楊晨說。

　　而在仿製藥之外，醫藥產業的創新更被寄予厚望。

　　“中國距離創新藥大國、世界醫藥強國還有很大距離。”郭雲沛認為，中國在醫藥全球創新格局中僅處於第三梯隊，每年為全球醫藥創新貢獻比例僅佔4%，而第一梯隊的美國約為50%。

　　2018年，中金公司的研究報告也指出，以上市前研發和新藥上市數來衡量，中國目前處於第三梯隊，對全球創新的貢獻大約為2%，與第一梯隊的美國和第二梯隊的國家（日韓和西歐）仍有很大差距。

　　2018年6月，美國《醫藥經理人》雜誌公布2018年全球製藥企業排名前50，中國藥企無一上榜。值得一提的是，美國、日本仍是全球製藥巨頭最多的國家。前十強裡，美國佔據六席。

　　“從醫藥大國到醫藥強國，中國必須走創新路線。”郭雲沛表示。

責任編輯：陳合群