乳腺癌是女性發病率最高的惡性腫瘤，2000年乳癌患者佔女性惡性腫瘤的22%，死亡率僅次於肺癌，佔女性惡性腫瘤的15%。據統計，全世界每年乳癌患者為100萬，包括美國20萬（佔女性惡性腫瘤的27%）；歐洲32萬（為女性惡性腫瘤的31%）。然而從20世紀70年代起，原先為低發區的亞洲的發病率出現上升趨勢，尤其是日本、新加坡和我國的沿海城市，例如1972年時上海的標化發病率為17.7/10萬，居女性惡性腫瘤的第二位，1990年起則上升為第一位，2000年時的標化發病率已達36/10萬。這與上述地區的人們經濟和生活方式的逐漸西化不無相關，因此全球乳腺癌發病率的差距正在逐步縮小。在過去的二十年中美國的乳癌發病率持續上升，然而死亡率卻以每年2.3%的速度下降，其主要原因是由於乳腺癌的早期發現和綜合治療方法的改進。
乳腺癌是一種複雜的疾病，其發病與進展與多種危險因素有關。乳腺癌發病的高危因素主要有：以前患過乳腺癌或有良性乳腺病史者；有乳腺癌家屬史者；第一次妊娠年齡大於30歲及未生育婦女；進食過多的動物脂肪，絕經後體重超重或增加的婦女；月經初潮年齡在12歲以前或停經在55歲以後的婦女；應用雌激素替代療法控制更年期癥狀者。
一． 乳腺癌的流行病學
1． 年齡
在美國，25歲以下婦女乳癌發病率很低，新發病例數小於10/10萬，但是到了45歲發病率已上升至100倍。這個結果強烈提示女性體內激素水準可能在乳腺癌的病因學中扮演重要的角色，因為非激素依賴性腫瘤的發病率不會在生育旺盛期急劇上升。絕經後的乳癌發病率在四大洲明顯不同，在美國和瑞典發病風險會持續至75歲，而在拉丁美洲45歲以後發病率明顯下降。相反，在日本45歲以後發病率會出現一個平台期而後再緩慢下降。
2． 全球乳腺癌發病的地域分布狀況
世界各地女性乳腺癌的發病率存在顯著的差異：北美、北歐為高發地區，東歐和南歐以及南美其次，亞洲的發病率最低，即使在絕經後差異仍很明顯。美國乳癌的總體發病率為91.4/10萬，而發病率最高的荷蘭竟高達91.6/105，但是美國加利福尼亞和夏威夷白人婦女的年齡分層發病率為100/105甚至更多。乳癌發病率的世界區域性顯差異主要是由於人群的遺傳和/或生活習慣造成的，包括飲食及環境等暴露因素。
有趣的是，城市婦女和社會經濟狀況較好的婦女乳癌發病率輕度高於農村婦女和社會經濟狀況較差的婦女。
3．移民流行病學研究
移民流行病學能為我們提供有關乳腺癌發生的種族和地域差異的資訊。在美國的亞洲、西班牙和印度移民的乳腺癌發生率明顯低於白人（非西班牙人）。1973年～1986年間，在美國出生的華裔及日裔的乳腺癌發病率比美國出生的白人低近25%。然而人們也發現同一種族的人群因為居住地域的不同，其乳腺癌的發生率有著明顯的差異。以華人為例，同居住在中國大陸、新加坡、香港的華人婦女相比，居住在美國的華人婦女的年發病率要高兩倍。而日本移民到夏威夷或加利福尼亞後，第一代移民乳腺癌發病率比日本本土大為增加，第二代移民則接近美國白人的發病水準。因此乳腺癌發病的地域差別並不完全與遺傳易感性有關，同時還受環境和社會文化因素的影響。
二． 乳腺癌的相關高危因素
1． 生殖因素
婦女的乳腺在青春期受卵巢激素的作用發育成熟，而乳腺細胞受每月體內激素水準的周期性變化以及妊娠期體內激素水準的升高而發生生理性的增生改變。這種細胞增殖分裂的形式於婦女絕經時終止。乳腺癌的發生與上述的多種生殖因素有著密切的關係。
1）初潮年齡：初潮年齡小的婦女（＜12歲＝患乳腺癌的機率增加，並與絕經前和絕經後乳腺癌均有關係。按美國的經驗，初潮年齡推遲1歲乳腺癌的危險度減少20%。有些作者報導初潮年齡小的育齡期婦女其體內的激素水準較高，而月經周期較短，因此暴露於內源性激素環境中的程度較大，這可能是造成這部分婦女易患乳腺癌的主要原因。
2）停經年齡：早期關於停經年齡與乳腺癌的關係的研究集中於那些年輕時即行人工絕經（手術或放射卵巢去勢）的婦女，美國的一項隊列研究發現45歲前人工停經者患乳腺癌的危險性為55歲後自然絕經者的1/2。目前停經晚是乳腺癌的危險因素已被證實，據美國的資料，停經每推遲一年則增加乳腺癌的機率3%。無論是初潮早還是絕經晚，實際上是婦女的月經史延長了，有資料報告40年以上月經史者比30年以下月經史者發生乳腺癌的機率增加1倍。
3）月經周期：月經周期的長短目前較一致認為是乳腺癌危險因素之一。研究發現20～39歲期間月經周期短的婦女發生乳腺癌的危險性大。這可能是因為短月經周期者的黃體期相對較長，而雌激素與孕激素在黃體期中均為高水準。月經周期較長，無論是否規則，都會降低乳腺癌的危險性。
4）第一胎足月妊娠年齡：大量流行病學調查發現未生育婦女患乳腺癌危險性較生育婦女增加，第一次妊娠年齡大於30歲危險性增加，但是有趣的是35歲以後第一次生產的婦女患乳腺癌危險性比未生育婦女還高。而婦女第一胎正常妊娠年齡越小一生患乳腺癌的機率也越小，但是這些危險性的差異主要體現在40歲以後診斷為乳腺癌的婦女中，而非年輕的乳腺癌患者。由於第一次足月妊娠可以導致乳腺上皮發生一系列變化而趨成熟，而成熟後的上皮細胞具有更強的抗基因突變能力，因此第一次足月妊娠年齡越早，乳腺組織受內外環境因素影響而導致突變的機率越小。但妊娠後乳腺癌危險性較未育婦女的下降不是立刻顯現而是要經過10至15年後才趨明朗。事實上，第一次正常生育後的十年內乳腺癌的危險性反而有所上升，這是因為妊娠過程中乳腺細胞不斷的增生，可能促進已經發生突變的細胞不斷增殖導致後十年內乳腺癌的危險性上升。
5）產次：研究發現高產次的婦女患乳腺癌的機率小。此外最近還有調查顯示兩次足月妊娠間隔時間越短，一生發生乳腺癌的危險性越小。
6）哺乳史：早在1926年就有關於未哺乳婦女易得乳腺癌的假說。該假說符合乳腺的生理與乳腺癌的發生學，同時能夠解釋乳腺癌發生率地區間差異的現象，因為眾所周知乳腺癌高發區較低發區人群的母乳餵養普及率低，且維持時間也短。目前30多項相關的研究中已有半數顯示長時間母乳餵養減少乳腺癌的危險性具有統計學意義。
2． 性激素
乳腺癌的年齡分布曲線恰於體內性激素水準下降的絕經期出現增長曲線突然變平緩；生殖相關的乳腺癌危險因素多與體內性激素水準有著本質的聯繫；而動物試驗更是證實了性激素可以促進乳腺癌發生的觀點。因此，種種跡象表明性激素在乳腺癌的發生中扮演重要的角色。
內源性和外源性雌激素：目前對絕經後婦女體內總雌激素含量與乳腺癌的關係的認識已經取得一致意見。研究發現絕經後婦女患乳腺癌者較健康女性體內總雌激素水準平均高15%～24%。而前瞻性研究提示未用過激素替代療法的絕經後婦女其血漿雌激素水準與乳腺癌的危險性呈明顯的正相關。由於絕經前婦女體內總雌激素水準受月經周期的影響而不容易取材，故對該組婦女的研究較少，但目前至少有一項大規模的前瞻性研究證實了內源性雌激素與絕經前婦女乳腺癌危險性的相關性。婦女停經後因種種原因進行雌激素替代療法，許多研究發現補充外源性雌激素會增加患乳腺癌的機會，然而比起發生子宮內膜癌來，其危險度要小得多。雄激素：雄激素增加乳腺癌的危險性可以通過直接的促乳腺癌細胞增殖的作用和間接的通過轉化為雌激素後再發揮作用。大部分研究的確證實了絕經後婦女體內雄激素水準與乳腺癌危險性的正相關性，然而在絕經前婦女中還有待進一步研究。
催乳素：2003年，一項大型前瞻性病例對照研究證實泌乳素也是乳腺癌的危險因素，但危險度不是很高。即絕經前婦女如果血清泌乳素水準升高（9.7-37.4ng/ml），則患乳腺癌風險會增加2倍。
其它激素：胰島素樣生長因子（IGF-1），血清胰島素樣生長因子及其主要的結合蛋白IGFBP-3的水準與乳腺癌的關係已被作為多項流行病學研究的靶點，並顯示它們與乳腺癌的發病有著正相關性。而雌三醇和孕酮則被大多數學者認為有保護作用。但是就目前研究現況來說，各激素在乳腺癌發生機制中的聯繫尚未完全明了。
3. 營養飲食
1）脂肪與高熱量飲食：早在1979年Gray等就報導各國乳腺癌的死亡率與各國平均脂肪消費量呈正相關。以後也有許多病例對照研究認為過多攝入脂肪和精加工的肉類可以增加患癌風險。正是由於世界各地區、各種族婦女飲食結構和習慣差異很大，導致營養與能量攝取類型和程度各不相同，從而造成各國間乳腺癌發病率有明顯差異。
2）酒精：Longnecker等和Howe報導每天飲酒3次以上的婦女患乳腺癌的危險度增加50%～70%。另有報導每天飲酒2次者體內雌激素水準上升。
3）纖維素：纖維素對乳腺癌和大腸癌的發生都有抑製作用。研究發現少食蔬菜和水果的婦女其乳腺癌的危險性輕度增加。Howe等報導攝入膳食中的纖維素增加到每日20g，乳腺癌的危險性將降低15%，其結果有統計學意義。
4）微量的營養素：實驗研究發現維生素A類物質對乳腺細胞有保護作用。然而至今為止沒有很充分的證據認為富含Vit A的食品具有減少乳腺癌危險性的作用。但國外報導黃豆蛋白及其重要成分Soilbin有明顯的抑製乳腺癌發生的作用，進一步的前瞻性研究還在進行之中。
4． 肥胖症和體育鍛煉
美國及歐洲的大量研究證實，絕經後婦女肥胖症和體重增加者患乳癌風險增加，尤其是對於不使用激素替代療法的極度肥胖婦女患乳癌風險更顯著。從最低的成人體重起每增加5kg體重，患乳癌風險就增加8%。另外少年時期高熱卡飲食使生長髮育加速以及月經提前，從而導致中年以後體重的增加，最終會增加乳腺癌的發生。機理是由於絕經後肥胖婦女內源性雌激素水準較高，因為脂肪組織是雌激素的一個重要來源。相反，絕經前婦女肥胖在絕經前期會減小乳腺癌的發病風險，但機理尚未明確。
近期有研究表明，在12-24歲期間進行體育鍛煉可以降低乳腺癌發病20%，在青春期每增加1小時/周體育鍛煉乳腺癌發病率就會下降3%。另外，1994年Bernstern等估計育齡婦女每周平均4小時的體育鍛煉較不鍛煉的婦女危險性減少60%。體育鍛煉可以減少乳腺癌發病的機理是由於其推遲了初潮的年齡，並調整了具有生物活性的激素的水準。
5． 乳腺癌家族史
乳腺癌家族史是乳腺癌發病的重要危險因素。1974年，Anderson等人就注意到一級親屬患乳腺癌的美國婦女其發生乳腺癌的機率較無家族史者高2～3倍，若一級親屬在絕經前患雙側乳腺癌相對危險度則高達9倍。2001年對52個獨立流行病學研究的meta分析表明12%的女性乳腺癌患者有一個患乳癌的家庭成員。在一個家族中有2個具有血緣關係的成員患有乳腺癌，就可叫做家族性乳腺癌。
6． 乳腺良性疾病病史
病理流行病學是研究惡性腫瘤自然史與流行病學的關係，不同癌前期病變與癌症的關係以及不同組織類型與危險度的關係的一門學科。病理流行病學研究發現乳腺癌的危險性與某些乳腺良性疾病有關，上皮重度不典型增生會增加4-5倍的乳癌患病風險，如果同時有乳腺癌家族史患癌風險則可以增加到9倍。有報導顯示在診斷為不典型增生後的10年裡若不發生乳腺癌，其相對危險性就會下降。可見即使是高危的組織學類型，其危險性也會隨著時間的延長而減小。乳腺小葉原位癌（LCIS）應屬乳腺癌的一個高危因素，系癌前期病變，而對此類患者進行乳腺切除術是一種預防性手段而非治療性措施。婦女在診斷為LCIS後乳腺癌的發生率大約為每年增加1%，相對危險性6.9～12.0。
6．其它因素
1） 乳腺X線片中腺體密度
乳腺片中腺體密度是絕經前、後婦女另一個被認可的危險因素。兩個獨立的研究（乳腺癌檢測展示計劃和加拿大國家乳腺篩查研究）證實，乳腺片超過75%的腺體密度增加的婦女大約比乳腺片小於5%的腺體密度增加的婦女患乳腺癌的風險增加了5倍，絕經前、後的未生育婦女和較瘦的婦女一般來說腺體密度較高，因此患癌風險可能增加。未生育和腺體密度高有協同作用，同時具備以上兩個因素的婦女患乳癌風險會增加7倍。使用激素替代療法婦女的乳腺片中腺體密度是非激素替代療法婦女的2倍以上。
2） 電離輻射
高劑量的電離輻射會增加乳腺癌患病風險，這種危害是劑量依賴性的，並隨輻射次數增多而逐漸遞減。在長崎及廣島原子彈爆炸時的倖存者中乳腺癌發病率有增高趨勢；接受放射線治療產後乳腺炎的婦女以及因胸腺增大而行放射線治療的女嬰，以後乳腺癌的發病率亦增高。暴露於放射線的年齡越小則危險性越達。因此有人提出乳腺X線普查可能增加乳腺癌的危險性。但是乳腺X線普查放射劑量極低，並能早期發現乳腺癌而降低死亡率，因而獲益明顯大於風險。
3） 藥物
化療藥物在治療腫瘤的同時，它們本身也有致癌作用。其中烷化劑可誘導多種實體瘤，包括乳腺癌的發生。另外多種治療高血壓的藥物包括利血平、酚噻唑、甲基多巴和三環類鎮痛葯有增加催乳素分泌的作用，因而可能增加乳腺癌的危險性，但流行病學研究的證據還不足。Williams等認為長期應用利血平可能增加乳腺癌的發病率，但短期應用反而減少其發病率。目前利血平與乳腺癌的關係尚需進一步研究。另一些藥物，如阿司匹林等非甾體抗炎葯（NSAIDS）被證實具有抑製大腸癌發生的作用，有作者發現它們同樣具有降低乳腺癌危險性的作用。
關於口服避孕藥是否增加乳腺癌的危險性一直是廣受關注的問題，因為口服避孕藥中含有與乳腺癌相關的性激素成分，而且以往的研究發現正在服用以及近期服用過口服避孕藥的婦女中乳腺癌的患病率略高。但是目前為止至少有50項前瞻性研究提供了充分的證據證實口服避孕藥幾乎不增加婦女患乳腺癌的危險性，甚至包括那些服用時間長達10年以上者。
4） 化學預防製劑
在化學預防製劑中，TAM是唯一被美國FDA認可可作為乳癌高危婦女的預防用藥，高危婦女包括：35歲以上並且Gail模型提示5年患乳癌可能性大於1.66%的婦女，絕經前婦女伴有BRCA1/BRCA2突變或伴有導管或小葉不典型增生病史。近來，臨床實驗也對其它選擇性雌激素受體調節劑進行了研究，其中阿那曲唑—芳香化酶抑製劑可能會成為另一種化學抑製劑，IBIS-Ⅱ實驗正在將其效果與TAM進行對比。
5）職業及身高
1971年至1994年間共有115個有關婦女的職業與乳腺癌關係的研究，結果顯示從事美容業、藥物製造等職業的婦女乳腺癌的危險性升高。身高是絕經後婦女患乳腺癌的獨立危險因素（相對危險度1.07～1.10/身高增加5cm），而對於絕經前婦女身高與患乳腺癌風險關係不著。
6）其它系統的疾病與乳腺癌
一些疾病會增加乳腺癌的危險性，其中最有代表性的是II型糖尿病。一項病例對照調查顯示胰島素抵抗以及高胰島素血症患者乳腺癌的發病率顯著上升，且是獨立於體重及脂肪分布以外的危險因子。由於胰島素是人類乳腺癌細胞的生長因子之一，因此II型糖尿病的高胰島素血症可直接促進乳腺癌的發生。另外體內胰島素水準與性激素結合球蛋白水準呈負相關，因此高胰島素水準同時會導致高雌激素和雄激素水準。有關甲狀腺疾病與乳腺癌的關係也有報導，但至今意見還不一致。
另一些疾病會減少乳腺癌的危險性，例如研究發現有子癇、先兆子癇或妊娠高血壓綜合征的婦女乳腺癌的發病率低於正常人群。
三．乳腺癌分子流行病學
高外顯率的乳腺癌易患基因BRCA-1、BRCA-2、p53、ATM、PTEN、NBS1或 LKB1都是遺傳性乳腺癌的獨立危險因素，但是只有5～10%的乳腺癌是由這些遺傳基因突變引起的。大部分乳腺癌是由於低外顯率的乳腺癌易患基因和內源性及生活模式等危險因素造成的。遺傳性乳腺癌常見於年輕女性、多中心或雙側發病，而非遺傳性乳腺癌則常為單側發病、發病年齡較大。例如，患Li-Fraumeni綜合征（一種罕見的在兒童期易患顱內及腎上腺皮質腫瘤的遺傳綜合征）的年輕女性乳腺癌的發生率很高，而研究發現該類患者的抑癌基因P53發生了突變。BRCA1是近年來從染色體17q21分離出來的，目前已證實在45%遺傳性乳腺癌和80%的乳腺癌伴卵巢癌的患者中有BRCA1基因的突變。另一項研究顯示具有 BRCA1基因突變的婦女在 50歲時發生乳腺癌的機率為 50%，而至60歲時其機率可增加至80%，同時其卵巢癌的發生率也明顯增加。Foulkes等證實，BRCA1突變與年輕發病、分級差、雌激素受體陰性和P53過度表達有關。BRCA-2基因突變的臨床意義和BRCA-1相似，但和卵巢癌發生的相關性不大。
四．乳腺癌高危婦女的預防策略
對於具備乳腺癌高發因素的婦女，乳腺癌可以預防嗎？答案是肯定的。雙側乳腺切除的婦女發生乳腺癌的機率為幾乎為零。但是這種預防措施對於有低度至中度危險發生乳腺癌的婦女來說顯然過於殘酷了，而且也不必要。對於大多數婦女來說，嚴密監測爭取早期發現乳腺癌是一個好的策略，即每月一次乳房自我檢查，每4～6月一次臨床體檢以及40歲起每1～2年一次的乳房攝片檢查。當然還可以採取一些更積極的，但又不會毀形的預防措施，例如服用三苯氧胺和參加其它正在進行中的化學預防試驗。已有研究證實：每天兩次服用三苯氧胺10mg，持續5年，可以減少近一半的乳腺癌的發生。其它一些化學預防藥物也正在研究中。乳腺癌的病因目前尚未完全闡明，但流行病學研究發現其與飲食及環境因素不無相關，因此通過適當的控制飲食中熱卡的攝入，加強鍛煉，以及改善不良的生活習慣可以降低發生乳腺癌的危險性。
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