達可替尼劑量進一步探索，一線治療EGFR突變晚期非小細胞肺癌

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2019年國際肺癌研究協會（IASLC）主辦的世界肺癌大會（World Conference on Lung Cancer，WCLC）於9月7-10日在西班牙巴塞隆納盛大召開，世界各地的專家學者齊聚一堂，共同分享最新的肺癌研究成果。會議期間的各項研究進展可謂精彩紛呈，讓人驚喜不斷，其中關於達可替尼治療非小細胞肺癌的最新研究成果和最新課題設計甚是引人注目。

達可替尼劑量進一步探索，

一線治療EGFR突變晚期非小細胞肺癌

達可替尼是第二代表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶的不可逆抑製劑，目前被批準單藥用於EGFR 19號外顯子缺失突變或21號外顯子L858R突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者的一線治療。ARCHER 1050研究顯示，使用吉非替尼和達可替尼一線治療的EGFR突變NSCLC患者中位無進展生存期（PFS）分別為9.2個月和14.7個月，中位總生存期（OS）分別為26.8個月和34.1個月，充分證明了達可替尼相對於第一代EGFR酪氨酸激酶抑製劑（TKI）的顯著療效優勢。由於達可替尼在臨床應用時可能需要調整劑量，劑量減少是否會影響患者的治療效果成為臨床實踐中關注的重要問題。一項POST-HOC結果顯示，減少劑量與標準劑量的達可替尼在總體研究中療效是相似的。此次大會，來自澳大利亞皇家北岸醫院腫瘤科的Aaron C.Tan教授展示了一項新的ATORG-003研究設計，該研究旨在評估調整劑量後達可替尼一線治療EGFR突變NSCLC的療效及其安全性和耐受性。 ATORG-003是一項國際多中心、單臂、開放標籤的達可替尼2期臨床試驗，用於新診斷的IIIB/IV期或複發性EGFR突變（外顯子19缺失或L858R突變）的NSCLC患者，值得注意的是，無癥狀的腦轉移患者也可納入研究。受試者每天口服達可替尼30 mg，持續一個療程（4周）後，對於毒性＜G1的患者，由研究者和受試者決定是否將劑量逐步加至為45 mg，另外研究也允許受試者服用達可替尼的劑量減少至30 mg或15mg。研究的主要目的是評估治療後12個月的PFS率，次要指標包括OS、客觀緩解率（ORR）、治療失敗時間（TTF）和顱內客觀緩解率（iORR），此外研究將使用腫瘤組織和相應的血漿血清中的遊離循環DNA（ctDNA）來評估達可替尼的耐葯機制。這項試驗由亞洲肺癌研究小組（ATORG）具體實施，計劃在5個亞洲國家（中國香港、韓國、馬來西亞、新加坡、中國台灣、泰國）的15個地區招收118名受試者，研究主要分析人群為無中樞神經系統轉移者，其中94名受試者需要達到5%和90%單側檢驗的顯著性水準，以通過意向治療分析（ITT）檢測達可替尼相較於吉非替尼的12個月PFS率提升15%的數據結果。該研究招募已於2019年7月開始，受試者已陸續入組，讓我們一起期待最新的研究結果吧！

達可替尼與H2受體拮抗劑

臨床聯合用藥的葯代動力學

與其他EGFR抑製劑相似，達可替尼的溶解度具有pH依賴性，在酸性pH下其溶解度最高。因此，評估胃液pH對達可替尼葯代動力學（PK）的潛在影響非常重要。既往已有研究發現同時服用質子泵抑製劑雷貝拉唑（40 mg，每日一次，持續4天）可導致達可替尼（45 mg，每日一次）的藥物暴露水準減少約40%-50％，但值得注意的是，同時服用短效抗酸葯，即使最大劑量也不會對達可替尼的吸收造成影響。所以，改變胃內酸性微環境是否會對達可替尼的藥物吸收產生影響需要進一步的研究論證。來自輝瑞全球藥品研發部門的臨床藥理學家Swan Lin向我們展示了一項最新的回顧性分析研究結果：同時服用組胺2受體拮抗劑（H2RA）不會對達可替尼的藥物吸收產生影響。本次分析的數據來源於11項1、2和3期臨床研究中的晚期NSCLC或實體瘤患者。患者分別接受每日一次15 mg、30 mg、45 mg或60 mg的達可替尼治療，持續時間≥14天，並且在治療期間定期檢測其穩定血葯濃度。同時，在服用45 mg 達可替尼治療的患者中，運用線性混合效應模型比較單獨使用達可替尼、同時使用達可替尼和H2RA（西咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁和雷尼替丁）治療的患者血液中達可替尼的濃度。經過數據分析發現，總共有86名（5.9％）患者同時使用達可替尼和H2RA治療，其中有16名患者無論是單獨使用達可替尼或同時使用H2RA都能達到穩定血葯濃度。經數據校正後，得出單用達可替尼和聯用H2RA後的患者血葯濃度比為85.9％（90％CI：72.9％-101.1％）。90％CI包括100％，表明對照組和試驗組之間沒有統計學差異（P> 0.05）。因此，本項研究證明，同時使用H2RA不會對達可替尼的藥物吸收水準造成影響。但基於以往EGFR抑製劑的使用情況來看，Swan Lin仍然建議達可替尼和H2RA的給葯時間最好錯開，以便達可替尼在胃酸pH最低時被吸收，同時最小化H2RA的潛在影響。參考文獻[1]P2.14-20 ATORG-003: DACOMITINIB WITH OR WITHOUT DOSE TITRATION AS FIRST-LINE THERAPY FOR METASTATIC EGFR MUTANT NON-SMALL CELL LUNGCANCER (NSCLC).Abstracts | IASLC 2019 World Conference on Lung Cancer[2]P1.14-59 CLINICAL IMPLICATIONS OF THE PHARMACOKINETICS OF DACOMITINIB COADMINISTRATION WITH H2-RECEPTOR ANTAGONISTS IN CANCER PATIENTS.Abstracts | IASLC 2019 World Conference on Lung Cancer

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