它會是對抗癌症的終極武器嗎？

一般來說，在實驗室裡專註搞科研的科學家不怎麼會與其研究成果發生直接關係。但免疫學家詹姆士·艾利森醫生很喜歡見使用了他研究的藥物的病人。

他遇到的第一個病人是莎倫·貝爾文(Sharon Belvin)，在接受艾利森所研發的ipilimumab臨床試驗一年後，作為一個極其年輕的癌症患者，貝爾文的病情得到全面緩解，於是腫瘤醫生把她介紹給了救命葯背後的男人，也就是艾利森。

貝爾文和艾利森

這是一次極為動情的會面。艾利森回憶說：「貝爾文大哭起來，緊緊地擁抱我，差點把我的眼鏡都撞掉了。她上來擁抱我，她的丈夫擁抱了我，她的父母也上來擁抱我。大家抱在一起又是哭，又是笑。和他們告別後，我是哭著走到辦公室去的，一路思緒萬千。在這次之前，這些病人對我來說只是數字，她是我見的第一個真正的病人。」據艾利森的妻子說，後來每次與病人見面，艾利森都會哭。

說莎倫·貝爾文的這條命是艾利森幫忙挽救的，也一點不為多。

22歲貝爾文患病時正讀大學四年級，她熱愛運動，但慢慢感覺每天跑步時呼吸越來越急促，醫生們無法確定原因。畢業之前不久，她發現左鎖骨下有個硬塊。活檢發現它是黑色素瘤——這是最致命的皮膚癌，每年奪去1萬美國人的生命。更糟糕的是，CT掃描顯示她胸部到處是腫塊。貝爾文知道，她的生命或許已經開始倒計時了：對於IV期轉移性黑色素瘤，平均存活時間只能以月為部門。

儘管如此，她還是決心戰鬥。2004年5月，她回到新澤西的家中，與高中時的戀人結婚，並在紐約的紀念斯隆凱特琳癌症醫院(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)接受化療——這所醫院與位於休斯頓的MD安德森腫瘤醫院並列，堪稱美國最卓越的兩所癌症專科醫院。

化療讓她虛弱、噁心，出現了神經病變，這還不是最糟糕的：問題在於吃了這麼多苦，但並沒有多少效果。那年12月，貝爾文的腫瘤醫生告訴她，癌症已經擴散到了她的大腦。

在外科醫生用放射療法暫時灼燒掉腫瘤病灶後，她轉而使用白介素-2。雖然它能給一小部分患者帶來病情緩解，但其副作用很可怕。貝爾文忍受著劇烈的嘔吐、皮膚脫皮和精神錯亂的折磨，但情況還是沒有好轉。她的肺部出現了31處轉移灶，胸腔裡充滿了積液，每天連躺下來睡覺都是奢望，腦部和皮膚表層也出現了腫瘤，她覺得，自己怕是真的活不了了。

在那時，腫瘤醫生告訴她，一種名為ipilimumab的藥物正在進行臨床試驗。這種藥物的作用機制是全新的：ipilimumab不是像化療那樣攻擊癌細胞，也不是像白介素那樣不分青紅皂白地調動起免疫系統，而是阻斷了一種免疫細胞上的單一受體。

「你想試試嗎？」醫生問。

貝爾文回憶道：「這是我做過的最簡單的決定。不試就是死啊。」

2005年9月，她接受了第一次ipilimumab靜脈滴注，時長一個半小時，在12周裡，她一共只需要接受4次這樣的治療，唯一的副作用是在一天裡會身體發抖、出汗。很快，她感覺自己能站起來，能出門遛狗了。她的腫瘤急劇縮小，到了2006年9月，腫瘤完全消失了。

就是在不久後，她與艾利森見面，兩人成為了朋友。幾年後，艾利森收到了她第一個孩子的照片。又過了幾年，是第二個孩子。2018年8月，艾利森慶祝自己的70歲生日，貝爾文和她一家子人來為救命恩人賀壽。

總統卡特代言的免疫療法

在過去的十年裡，這位很喜歡哭的艾利森醫生獲得了許多這樣的擁抱——以及一系列榮譽，包括去年他與日本京都大學的本庶佑(Tasuku Honjo)共同榮獲諾貝爾生物醫學獎。兩人提出的都是免疫療法，艾利森的主要貢獻是率先發現了CTLA-4抗體，本庶佐則是發現並證明PD-1抗體可以清除癌細胞。這兩種抗體通過影響不同類型的T細胞來啟動抗癌免疫攻擊，已讓數十萬病人受益。

兩種抗體類藥物在醫藥市場上也獲得了極大發展。2011年，百時美施貴寶的CTLA-4抗體類藥物ipilimumab（商標名稱為Yervoy，易普利姆瑪、伊匹單抗）獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批準，主要用於晚期惡性黑色素瘤的治療，在國內已於2013年獲得臨床試驗批準，已在中國多家醫院展開臨床測試，不過目前尚未上市。

比方說，O葯和伊匹單抗這兩個諾獎級免疫療法聯合用藥，被證明對晚期非小細胞肺癌和中高危晚期腎細胞癌有效。

2018年時的卡特與妻子，作為一位93歲的癌症康復者，卡特顯得狀態很好

此類藥物最有名的代言人便是美國前總統吉米·卡特，2015年8月，90歲的卡特證實罹患黑色素瘤並發生腦轉移，通常看來，如此高齡的患者發生了癌症轉移，基本上可以說是時日無多的標誌——光是副作用強烈的化療，就是多數耄耋老人無法承受的。但卡特除了接受肝臟切除並對腦部進行放療外，還接受了K葯注射，12月他發表聲明說，醫生在他做完最近一次腦部核磁共振成像掃描後，發現他大腦中的癌細胞已經消失。

在繼續接受每隔三周一次的K葯治療後，到了2016年3月，卡特宣布，醫生認為他不再需要使用藥物治療，所以他停葯了——在此之後的2年多以來，卡特仍然繼續活躍在政壇。免疫療法對部分腫瘤的效果之顯著、副作用之低，從中可見一斑。

繼疫苗發明之後的又一次革命

用艾利森自己的話來說，他與癌症的關係「非常私人」。10歲那年，當他眼看媽媽咽下最後一口氣的時候，他甚至不知道她得了什麼病、去世前為什麼如此痛苦，後來他才知道，媽媽得的是淋巴癌，受放療影響因此皮膚脫落；在他十幾歲的時候，他又有一個舅舅患肺癌，雖然經受了痛苦的化療還是去世，另一個舅舅得了白血病，因為兄妹們的遭遇對他的打擊太大，甚至選擇不做放化療，最終同樣去世。

在他的內心深處，戰勝癌症永遠是他純科學研究的唯一潛在的結果。2005年，艾利森的哥哥在抗擊攝護腺癌8年後去世，同年他也查出患有早期攝護腺癌，不過由於他所發明的療法對於攝護腺癌不敏感，他選擇了手術治療。

在20世紀80年代早期，他關注的是T細胞抗原受體，接著開創了對CD28的研究，CD28是一種共刺激分子，他稱之為免疫反應的「油門」。然後他的注意力轉向了另一種與CD28密切相關的分子，CTLA-4——現在艾利森的保時捷車牌號就是「CTLA4」。光是從這輛車來看，艾利森就不同於人們印象中的科學家。

在休斯頓的MD安德森醫學中心，時常能看到艾利森的這台車，他還為車子申請了定製化車牌CTLA-4。

一些研究人員認為CTLA-4是另一種「油門」，但艾利森和他的研究團隊率先提出了「免疫檢查點抑製劑」這個概念（艾利森組了個自己的樂隊叫「檢查點」），認為這種分子實際上起到了「剎車」的作用，它發出信號，告訴免疫系統停止部署數百萬細胞以抵抗感染或攻擊癌細胞的過程。在他的設想中，通過關閉免疫系統內置的防護措施之一，這種抑製劑可以讓T細胞更有效地攻擊腫瘤。

1994年底，他的實驗室開發了一種抗CTLA-4的抗體，開始了第一次實驗，並在後來的實驗中治癒了患有癌症的小鼠。可以抑製小鼠腫瘤的生長，最開始的試驗裡，90%的患癌小鼠生存，這樣的結果實在是太驚人了，所以他最初還以為是實驗中哪兒出了錯。

1996年在《科學》雜誌上發表了成果後，他開始尋找能開發人體用CTLA-4抗體的醫藥公司，但兩年間不斷碰壁。

要知道，由於理論研究太過薄弱，癌症免疫療法長期一直被斥為一種過於簡單的假想。主流科學界對它嗤之以鼻，研究經費很少，製藥公司也不敢嘗試，畢竟一種新葯的研發動輒達10年，投資逾數億，而且很有可能會在臨床試驗階段夭折，風險太大了。但萬一成功呢？如果真能在免疫治療方面取得突破，將從根本上改變我們對自身和疾病的科學理解，並可能為醫學帶來繼疫苗發明之後的又一次革命。對於每年數千萬被診斷出患有癌症的人來說，這場研發競賽生死攸關。

到最後，新澤西一家名叫Medarex的小型公司同意一試，2001年，ipilimumab進入了臨床試驗階段。ipilimumab是第一種能夠通過釋放免疫系統來提高轉移性黑色素瘤患者存活率的藥物，從而能夠識別並攻擊癌細胞。所以在2005年當貝爾文進入臨床測試時，這個葯還處在雛形階段。

在艾利森實驗室對準CTLA-4蛋白的同時，本庶佑和他的同事們在1992年於日本克隆了PD-1基因。到了1999年8月，本庶佑意外發現，敲除PD-1的小鼠都發生了一些自身免疫疾病，這說明PD-1具有抑製免疫的功能，再到2005年，以動物模型證明PD-1抗體可以清除癌細胞。整個鏈條由此完整建立起來。

雖然當時傑庶佑在日本已經是相當知名的人物，跟艾利森一樣，想找到藥廠支持並不容易。「所有人都認為通過免疫就能治療癌症是謊言，」本庶佑的研究搭檔、京都大學現任副校長湊長博說。2006年，他們的研究進行了臨床試驗，新葯Opdivo於2014年7月在日本獲得批準，隨後在美國和歐洲獲得批準。

據Evaluate Pharma統計，截止2017年4月，在全球範圍內有765項臨床試驗是關於PD-1/ L1單抗與其他藥物聯合療法研究的，較2015年11月的215項試驗出現了爆發性的增長。Clarivate Analytics統計顯示，到2022年，免疫治療領域的市場份額預計將達到340億美元，屆時，百時美施貴寶的Opdivo和默沙東的Keytruda的銷售額預計也將超過100億美元。