淺析2018諾貝爾生理與醫學獎：頒給腫瘤免疫領域是眾望所歸

編者按：北京時間2018年10月1日17:30，瑞典卡羅琳斯卡醫學院在斯德哥爾摩宣布，將2018年諾貝爾生理學或醫學獎授予美國的詹姆士o艾利森（James Allison）與日本的本庶佑（Tasuku Honjo） ，以表彰他們「發現負性免疫調節治療癌症的療法方面的貢獻」。

每年國慶期間公布 「諾貝爾獎」： 有多少人為之欣喜若狂，就有多少人為之黯然神傷！

眾望所歸，今年的「諾貝爾生理與醫學獎」頒給了腫瘤免疫領域（見下方圖1：來自「Nobel Prize」官網）。

紫紅色障礙物為腫瘤細胞，賓士的藍色汽車為免疫細胞（主要是「效應T淋巴細胞」）。本來，免疫細胞能殺死腫瘤細胞（汽車衝撞前方障礙物）；但是，車子的腳剎和手剎（黃色）被啟用了，車子被停下來。科學家們發現CTLA-4 【James Allison, 1996年】

為什麼「腫瘤免疫」能獲獎？

腫瘤治療「三板斧」統禦江湖多年（外科切除：二百餘年；放射治療：百餘年；化學治療：八十餘年）。可是，離人類真正「攻克腫瘤」的巨集偉目標尚遠----有90%以上患者死於腫瘤複發或轉移。

我們（患者、大夫、科學家）已經等了太久……

腫瘤存在免疫抑製現象（被動剎車）。反過來，解除免疫抑製（去掉剎車）就有可能控制腫瘤。作為James Allison和Tasuku Honjo識別的腫瘤免疫負性調控因子（見下方圖2：來自「Nobel Prize」官網），CTL-A4和PD1的機制研究彌補了這一缺憾：2010年，晚期黑色素瘤患者在使用CTLA-4抗體後，總體生存率延長(3)。2012年，PD-1抗體在多種晚期腫瘤取得了更好的效果。後續研究再次證實，PD1抗體的臨時試驗效果優於CTLA-4抗體；因而美國食品藥品監督管理局(FDA)批準的適應症也更多。

CTLA-4抗體和PD-1抗體的作用機制

James Allisio在美國德州大學奧斯汀分校獲微生物學的學士學位，後又獲生命科學博士學位。他是美國國家科學院院士、HHMI研究員。2014年獲生命科學突破獎、2015年獲拉斯克臨床醫學研究獎。

Tasuku Honjo是日本免疫學家，美國國家科學院外籍院士，日本學士院會員。現任京都大學高等研究院特別教授、文化勳章表彰、文化功勞者、亞洲百大科學家。他因PD-1、AID等有關研究舉世聞名，曾獲得京都獎以及華倫·阿波特獎等重要榮譽。

毫無疑問，James Allison和Tasuku Honjo開啟了腫瘤免疫治療的新時代：今天，我們在ClinicalTrial上我們能查詢到2247項腫瘤免疫治療相關的臨床試驗。

腫瘤免疫治療是萬能的嗎？答案是否定的。

即便CTLA-4和PD-1的相應抗體，其晚期患者的總體有效率在20-30%之間；且國內臨床試驗的效果不如國外（15-20%）。腫瘤的免疫治療與徹底控制，仍有很長的路要走。

腫瘤免疫治療經歷三階段：無特異性（白介素，干擾素）；部分特異性（CTL-A4, PD1/PDL1, CART/TCRT）；完全特異性 (基於突變來設計個體化新抗原)。目前，第三階段也正如火如荼。

華人學者陳列平（耶魯大學），是一個不得不提及的腫瘤免疫治療先鋒。

在「2018諾貝爾生理與醫學獎」記者見面會上，有記者問到為什麼獲獎者不包括陳列平？ 諾貝爾獎官方的回復是：在腫瘤免疫領域，有很多科學家都作出了重要貢獻；並沒有直接回答。1993年，陳列平在Cell雜誌上倡議通過調節免疫系統來治療腫瘤。1999年發現PD-L1 (目前主流的「剎車」之一)。 2006年，組織了第一個PD-L1抗體治療的臨床試驗。從基礎研究到臨床應用，陳列平都做到了(5)。除此之外，他的研究強調了腫瘤免疫治療需要針對腫瘤微環境：因為即便晚期腫瘤患者，免疫反應全身衰竭的情況很罕見；免疫抑製主要出現在腫瘤微環境。他自稱「非主流」科學家！今天他刷屏的一句話是「It proves that promotion of work is more important than the work itself…」 [宣傳自己的工作比工作本身更重要]。

只要是人的評判，就有可能帶來「不公正」的結果。諾貝爾獎本質上是私人基金（沒想到吧！），雖然它更是瑞典國家象徵的一部分。 希望科學評價不應是任人打扮的小姑娘。期待更加公正透明的諾貝爾獎！期待中國有更多的原創性成果！

番外五則：

一、2012年，受院長的竭力邀請（強烈預感要獲炸藥獎），James回到故鄉Texas，在全美排名第一的腫瘤醫院/研究所（MDACC: MD Anderson Cancer Center）出任腫瘤免疫學的掌門人。

二、James Allison的汽車；德州交管部門（DPS）是不是很給力？！

MDACC停車場上James Allison的座駕(車牌號是James的CTLA-4)

三、MDACC為James Allison召開新聞發布會(美國中部時間2018年10月1日上午)。

四、推動現代生命科學前進的三駕馬車：免疫學、細胞生物學、分子生物學。其中免疫學相關的16次諾貝爾獎如下：

五、腫瘤相關的5次諾貝爾獎

參考文獻：

1.Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science (New York, NY). 1996;271(5256):1734-6.

2.Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, Honjo T. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. The EMBO journal. 1992;11(11):3887-95.

3.Wolchok JD, Neyns B, Linette G, Negrier S, Lutzky J, Thomas L, et al. Ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma: a randomised, double-blind, multicentre, phase 2, dose-ranging study. The Lancet Oncology. 2010;11(2):155-64.

4.Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, McDermott DF, et al. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer. The New England journal of medicine. 2012;366(26):2443-54.

5.Kim TK, Herbst RS, Chen L. Defining and Understanding Adaptive Resistance in Cancer Immunotherapy. Trends in immunology. 2018;39(8):624-31.

作者：陳科博士，中科院青促會成員；就職於中國科學院北京基因組研究所；現為MDACC訪問學者。返回騰訊網首頁>>