【概況】
流行病學
· 結直腸癌是較常見的胃腸道惡性腫瘤，在世界範圍內、無論男女，其發病率和死亡率均位於前五位。
· 發病率最高的為北美、歐洲、大洋洲等經濟較發達地區，中國、日本等東亞國家的發病率也相對較高
· 結直腸癌發病率在50歲以下年齡段相對較低，隨著年齡的增大而增加。發達國家發病中位年齡為70歲
· 病灶分布
? 因發病部位（結腸和直腸）不同而具有不同的風險因素、生物學特徵、發病機制
? 最常見的發病部位為近端結腸（42%），其次為直腸（28%）
? 性別差異：近端結腸癌—女性＞男性
? 年齡差異：隨著年齡增加，近端結腸癌比例明顯增加，而直腸癌比例降低
病因
· 遺傳：結直腸癌家族史
· 慢性腸道疾病：大腸炎症、大腸腺瘤等
· 環境：最主要的是飲食方式—「三高一低」（高熱量、高脂肪、高蛋白、低纖維素），還有吸煙、飲酒、肥胖、糖尿病等
【診斷】
（一）臨床表現
1.便血
· 不同癌變部位便血顏色不同
· 大便隱血試驗
2.排便習慣改變
· 時間、次數改變，便秘、腹瀉
3.糞便形狀異常
· 大便會出現壓痕或變細
· 伴有大便困難和肛痛
4.腹痛
· 部分患者以腹部隱痛為首發或突出癥狀
· 另一些患者表現為陣發性絞痛，伴腹脹
5.乏力、貧血
（二）檢查
1.直腸指檢：常規初篩、簡單重要
2.影像學檢查：超音波、CT等檢查在確定鄰近臟器侵犯、遠隔臟器轉移、淋巴結轉移、術後複查等方面具優越性
3.結腸鏡
4.鋇劑：可清晰地顯示腸粘膜的潰瘍型、隆起型病灶和狹窄等病變
5.腫瘤標誌物
癌胚抗原（CEA）應用較早、較多，但敏感性、特異性均不高，對結直腸癌的陽性率為70%
CA19-9可用於大腸癌診斷，但特異性也不強
（三）分期
結直腸癌TNM分期
治療原則
· 治療方法：手術、化療、放療、靶向治療及免疫治療等，以外科手術為最主要的治療手段
· 化療的作用主要包括，根治術前的新輔助化療、根治術後的輔助化療和晚期大腸癌的姑息化療
? 新輔助化療：主要與放療聯合應用於直腸癌；可提高保肛率，改善生活品質，減少術後複發
? 輔助化療：可根除隱匿性微轉移病灶；消滅R0術後殘留的腫瘤細胞；改善DFS和OS；增加治癒機會
? 姑息化療：對已有遠處轉移或術後複發轉移的大腸癌，可延長生存期，提高生活品質
· 聯合放化療
? 對直腸癌的治療，放化療密不可分，可顯著提高根治術後直腸癌患者的無瘤生存率和總生存率
? 局部複發的患者聯合放化療可明顯提高局部控制率
（一）新輔助化療
1.概述
· 新輔助化療常用的一線藥物包括氟尿嘧啶（5-FU）、亞葉酸鈣（CF）、伊立替康（CPT-11）、奧沙利鉑（oxaliplatin）、卡培他濱（xeloda）等
· 臨床上多採用以5-FU為基礎的多種聯合方案化療，包括FOLFOX、FOLFIRI、XELODA等
2.NCCN指南
· 對於初始可切除mCRC，既往NCCN指南（截止2016年）一直推薦「化療+靶向治療」作為新輔助治療方案
? FOLFOX/FOLFIRI+貝伐珠單抗（ Bev ）
? KRAS/RAS野生型：FOLFOX/FOLFIRI±西妥昔單抗（ Cet ）
· NEW EPOC研究表明，圍術期接受西妥昔單抗聯合化療的可切除CRCLM患者OS沒有獲益。該研究為該領域唯一的一項前瞻性RCT，其結果為陰性；而既往指南「化療聯合靶向」的推薦並非基於循證醫學證據
· 因此，2017年v1版NCCN指南對於可切除的肝/肺轉移性結腸癌，明確優選新輔助化療方案為FOLFOX/CAPEOX（2A類證據，首選）或FOLFIRI（2B類證據），而在新輔助治療中不推薦任何靶向藥物
3.ESMO指南
2016 ESMO給出了不同於NCCN的推薦
· 2016年ESMO指南首次推薦對於部分初始可切除mCRC患者圍手術期可以考慮應用化療聯合靶向藥物，明確提出要從"手術技術標準"和"腫瘤學預後因素"兩個維度進行考量
· 推薦技術上容易切除但伴有一個或多個不良預後因素的CRCLM，術前化療方案：
? 單純FOLFOX
? 更強烈方案：兩葯化療+靶向（Cet , Bev），或者三葯化療± Bev
（二）輔助化療
· 結直腸癌術後輔助化療能提高5年生存率15%左右，所有III期和部分II期患者推薦輔助化療
· 以氟尿嘧啶為主的化療方案是輔助化療的基礎，亞葉酸鈣作為有效的生物調節劑，可增強氟尿嘧啶的療效
1.輔助化療的時機與時間
· 多數回顧性臨床研究支持術後4-6周內起行輔助化療
· 術後至起始輔助化療的時間間隔與預後顯著相關
· 術後輔助化療每延遲4周，複發和死亡風險增加，療效明顯變差
· III期結腸癌的輔助化療均應儘早開始，一般不遲於術後8周
· III期結腸癌指南推薦的輔助化療時間為24周（6個月）
2.結腸癌的輔助化療
（1）II期結腸癌
II期結腸癌患者輔助化療總體獲益不超過5%，不常規推薦，但應該找到最大獲益者，實現個體化治療
1) 無高複發風險的II期患者
· 予以氟尿嘧啶類單葯化療
· 氟尿嘧啶類單葯輔助化療的Ⅱ期患者，均應檢測MMR—化療療效預測指標
· 如屬於缺失型MMR（dMMR），則不推薦氟尿嘧啶類藥物的單葯輔助化療
· 但dMMR者可以從FOLFOX化療中獲益
2) 有高危因素的II期患者
· 高危因素包括：腸梗阻、腸穿孔、急診手術、T4病灶、組織分化差、檢出LN＜12個、脈管或神經浸潤、切緣太近、陽性或不確定等
· 推薦應用氟尿嘧啶+亞葉酸鈣為基礎，聯合奧沙利鉑
· MOSAIC研究提示，高危II期從奧沙利鉑輔助化療的生存獲益接近III期
（2）III期結腸癌
III期結腸癌是輔助化療的絕對適應證，只要患者沒有化療禁忌，均應推薦化療
1) 氟尿嘧啶類藥物是輔助化療的重要基石
· 改良De Gramont方案
? 研究發現靜脈5-FU的使用，應首選持續靜脈推注，因此產生了該方案
? 靜脈推注的Mayo方案和Roswell Park方案已不再被推薦使用
2) 標準輔助化療方案：以氟尿嘧啶+亞葉酸鈣為基礎，聯合奧沙利鉑
· 改良FOLFOX6（mFOLFOX6）
? 是FOLFOX6方案的改進，減少了奧沙利鉑的用量，安全性更好
? 5-FU/LV採用了改良De Gramont方案
· CAPEOX方案
? 用藥方便，門診化療
? 雖然手足綜合徵發生的比例升高，但大部分患者能夠耐受
? 對骨髓的抑製較輕，對老年或體質差的患者使用更加安全
3) 卡培他濱方案
? 不劣於5-FU/LV
? 口服給葯、方便、經濟、耐受性好
3.直腸癌的輔助化療
（1）概述
· 輔助化療應該考慮於術後具有危險因素的直腸癌患者
· 等同於結腸癌，接受術前治療者可縮短療程
· 亞組分析提示以下情況能夠從輔助化療中獲益：
? 含奧沙利鉑方案在ypN+ (III期)患者
? 基於氟尿嘧啶的方案在ypN0 (II期)患者
· 現階段的臨床研究可能引導臨床實踐朝向新輔助化療的思路發展，而通常輔助化療也是作為其中的一部分
（2）NCCN指南
2017NCCN指南對直腸癌術後輔助治療的推薦，其中推薦放療的力度明顯下降
1) II期
? 觀察
? 化療
? 化療-單葯/放療-化療
2) III期
? 化療-單葯/放療-化療
? 單葯/放療-化療
（三）晚期結直腸癌的治療
1.概述
· 主要治療藥物：5-FU、伊立替康、卡培他濱、奧沙利鉑、靶向藥物（西妥昔單抗、貝伐珠單抗、帕尼單抗）
· 不可切除的mCRC的治療目標：延長生存期和保證生活品質並重
· 不可切除的mCRC的治療模式：持續化療、間歇治療、維持治療
? 晚期結直腸癌的化療仍以氟尿嘧啶類藥物為基礎，聯合伊立替康或奧沙利鉑可使療效顯著提高
? 維持治療目前已成為不可手術晚期結直腸癌合理的治療模式，NCCN指南建議晚期結直腸癌患者接受維持治療直至疾病進展
2.化療方案
（1）FOLFIRI方案
· 一線治療有效率45%左右，二線治療有效率5%-10%，臨床獲益率25%-50%
（2）mFOLFOX6方案
（3）CAPEOX方案
· 適用於體質較弱者，療效不受影響，對骨髓抑製較輕
· 奧沙利鉑為主的聯合方案與伊立替康為主的聯合方案可互為一線和二線用藥
（4）FOLFOXIRI方案
· 能顯著提高近期有效率、轉移灶的根治性切除率，從而延長PFS
· 對體質好，有望通過接受強力化療縮小病灶而獲手術機會的患者可採用此方案
· 毒性反應較大
（5）單克隆抗體的聯合方案
1) 貝伐單抗/mFOLFIRI
2) 貝伐單抗/mFOLFOX6
3) 貝伐單抗/CAPEOX方案
4) 西妥昔單抗/mFOLFIRI
3.維持治療
· 貝伐單抗具有充分的維持治療的臨床證據，其中貝伐單抗+卡培他濱維持治療，是目前mCRC最佳的維持治療方案
· mCRC一線標準治療後，貝伐單抗的維持治療暫不考慮聯合其它TKI
· 一線使用貝伐單抗，同時維持+跨線，是貝伐單抗最優化的治療模式
4.綜合推薦
2016ESMO：基於患者分類、治療目標、分子標誌物檢測等情況進行化療/靶向藥物使用的推薦
· 右半結腸癌指來自盲腸、升結腸和近端2/3橫結腸的惡性腫瘤；左半結腸癌指來自遠端1/3的橫結腸、降結腸、乙狀結腸和直腸
· 目前的研究表明：對於右半結腸癌，化療或化療聯合貝伐單抗的PFS和OS優於化療聯合EGFR單抗，而ORR劣於化療聯合EGFR單抗；而對於左半結腸癌，化療聯合EGFR單抗的PFS、OS、ORR均優於化療或化療聯合貝伐單抗
· 化療加用西妥昔還是貝伐需要考慮的因素包括：病人的最大問題是什麼，手術時機，副作用和經濟狀況等
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