2018年11月，全球首個「廣譜抗癌靶向葯」拉羅替尼(Larotrectinib，商品名：Vitrakvi)成為「網紅」，儘管引發了不少爭議，但「廣譜」已然成為抗癌藥發展的一大趨勢。
近日，FDA已接受Entrectinib的新葯申請並給予優先審查，用於治療神經營養性原肌球蛋白受體激酶(NTRK)融合型成人和兒童實體瘤患者，既往治療後有進展的局部晚期或轉移性實體瘤患者，無標準治療方案實體瘤患者的初始治療，轉移性、ROS1陽性的非小細胞肺癌(NSCLC)。
▲獲批歷經4重「考驗」
分析結果和研究數據，FDA預計將在2019年8月18日前做出批準決定(關鍵2期STARTRK-2、1期STARTRK-1、1期ALKA-372-001和1/1b期STARTRK-NG)。
「Entrectinib代表了一種獨特的癌症治療方法，它可以靶向一系列罕見的難治性NTRK融合陽性腫瘤，無論腫瘤部分，也可以治療ROS1陽性非小細胞肺癌。通過結合全面的基因組分析與靶向治療藥物，我們正全面推進個性化醫療目標，為每個患者找到正確的治療方法。」基因泰克首席醫療官Sandra Horning博士說。
FDA對有望在重病治療、預防或診斷方面提供重大改進的藥物給予優先審查。2017年5月，FDA還授予Entrectinib突破性治療稱號(BTD)。
有關Entrectinib的臨床試驗涉及53名ROS1陽性和54名局部晚期或轉移性NTRK陽性實體瘤患者。受試人員來自15個國家和150多個臨床試驗點，迄今為止研究中評估的腫瘤類型包括乳腺癌、膽管癌、結直腸癌、婦科、神經內分泌、非小細胞肺癌、唾液腺癌、胰腺癌、肉瘤和甲狀腺癌。
綜合分析顯示，NTRK融合陽性實體瘤患者中，一半以上(57.4%)患者腫瘤縮小(ORR)。Entrectini在10種不同類型的實體瘤中均顯示出有效性(中位DoR為10.4個月)，包括初始實驗時有中樞神經系統轉移的患者。Entrectinib可穿透血腦屏障，對這部分腦轉移患者來說，超過一半(54.5%)對Entrectinib有反應，超過1/4有完全反應。
在局部晚期或轉移性ROS1陽性的非小細胞肺癌患者中，Entrectinib使77.4%的患者腫瘤縮小，持續反應時間超過兩年(平均DoR=24.6個月)。並且對超過一半的中樞神經系統轉移患者有效(IC ORR=55.0%)。
Entrectinib的安全性與此前的分析結果一致，大多數不良事件為1/2級，停葯率不到4%，最常見的不良反應包括疲勞、便秘、味覺改變、水腫、頭暈、腹瀉、噁心、呼吸困難、疼痛、貧血等。
▲晚期肺癌抗癌故事，見證Entrectinib奇蹟
2013年，一名45歲的「老煙槍」被診斷為IV期肺腺癌。他的雙肺都有腫瘤，胸壁上還有一個5厘米的腫瘤，用手都能摸到。CT顯示，他的腦部已有約15~20個轉移灶，做了肺癌常見的EGFR、ALK、ROS-1、C-MET、RET基因檢測後，都沒發現突變。
他試過四種不同的方案：卡鉑+培美曲塞、長春瑞濱、多西他賽以及PD-抑製劑帕博立珠單抗(K葯)，可病情仍持續惡化。
後來，他做了全基因組測序，終於發現一個罕見突變：SQSTM1-NTRK1突變。這是NTRK家族基因重排中的一種，NTRK基因目前已發現的有3個，NTRK1、NTRK2、NTRK3。
當時，國內外都還沒有針對這個靶點的藥物上市。但好在美國有大量的新葯臨床試驗，他幸運地入組了Entrectinib(RXDX-101)的臨床試驗，每天口服400 mg / ㎡。
▲接下來，奇蹟發生了：
三周後，疼痛癥狀消失，告別吸氧、可以暢快呼吸，並且，全身腫瘤縮少46%，胸壁病灶不見，腦轉移瘤大部分消退;5個月後，癥狀不斷改善，全身腫瘤縮小77%，腦轉移灶完全消失!
◆第26天(C,D)和第155天(E,F)胸部圖像，腫瘤縮小77%!
◆用藥前箭頭指的都是腫瘤，用藥26天(D,F)大部分消失， 155 天(G,I)腫瘤完全消失!
▲期待Entrectinib等「廣譜抗癌藥」能儘快上市，造福更多癌症患者!
需要注意的是，Entrectinib用藥有個前提，必須有NTRK基因融合，並且只能是融合，NTRK突變或擴增都不適合，或者是ALK基因融合。那麼，如何檢測NTRK基因檢測?
目前，有多種方法可用於檢測NTRK基因融合，包括FISH、IHC、NGS和PCR檢測。NCCN指南推薦：使用NGS(二代基因測序)進行NTRK基因融合檢測。在檢測NTRK融合的時，還需要檢測其耐葯的位點，比如：TRKA出現G595R突變，TRKB出現G639R突變或者TRKC出現G623R突變等。目前，羅氏正與旗下公司Foundation Medicine共同開發相應的診斷方法。
另外，隨著對癌症的研究不斷深入，「單基因、單突變、單葯模式」並不適用於癌症這類高異質性疾病的治療決策。我們需要同時考慮所有的突變，分析其相互作用，找到最有效的治療方案。
而Cellworks TRI檢測，可根據多種癌症患者的二代基因測序信息，使用生物模擬技術，建立生物模擬「疾病模型」。通過不斷組合藥物模型資料庫中FDA批準藥物，生物模擬這些藥物組合對患者疾病模型的效果，基於表型作用，預測出最有效的藥物組合。
參考來源：
1.https://www.businesswire.com/news/home/20190218005443/en/
2.https://ignyta.com/providers/rx-precision-medicine-pipeline/entrectinib/
3.http://ntrkfusions.com/entrectinib-sensitivity-associated-with-a-novel-lmna-ntrk1-gene-fusion/
4.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4643748/
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