三代靶向葯奧希替尼出現耐葯：我該怎麼辦？—抗癌管家

抗癌管家提示：自2017年奧希替尼在中國上市以來，成為了許多肺癌晚期EGFR陽性患者的「救命稻草」，因為它成功解決了第一代靶向耐葯的難題，作為EGFR陽性患者的二線治療，不僅延長了患者的生存期，還大大提高了患者的生活質量。而奧希替尼當然不會止步於此，伴隨FLAURA臨床研究的報導，奧希替尼的國際使用已進階到一線臨床。

上次的文章，我們為大家介紹了關於奧希替尼的一線使用情況：EGFR-TKIs百花齊放，晚期肺癌患者究竟如何抉擇？

緊接著，很多覓友就會考慮到，如果我一線使用奧希替尼後再次出現耐葯該怎麼辦呢？對於長期堅持對抗肺癌的覓友們來說，這是一個既嚴峻又不得不面對的問題。

今天我們從耐葯機制上來詳細解析，為大家打消這個疑慮。

1、奧希替尼一線治療，能夠抑製T790M繼發突變，沒有轉變成小細胞肺癌（SCLC）或肺鱗癌的風險

研究數據表明，如果一線使用EGFR靶點的第一代靶向藥物，部分患者產生的耐葯突變是EGFR基因的T790M位點。這時，患者可以用上第三代藥物奧希替尼繼續治療，奧希替尼二線耐葯，會在T790M的基礎上產生新的耐葯突變，主要是C797S，突變率約為20~40%。

出現C797S可以繼續回用一代靶向葯嗎？不一定！

因為這個C797S是在T790M的基礎上出現的，如果T790M和C797S這兩個基因突變位點在一條染色體上，就是所謂的順式構型，目前暫時沒有靶向藥物可以應對。百度抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。儘管細胞學試驗證實可使用AP26113（布格替尼）聯合EGFR蛋白藥物愛必妥控制。但這種用藥策略還沒有上到臨床階段，而且藥物可及性及用藥劑量也存在一定不確定性，有一定的風險。

面對二線使用奧希替尼耐葯機制較為複雜的情況，患者還可能面臨著轉變成小細胞肺癌（SCLC）或肺鱗癌（SqCC）轉化的可能性。而目前一線使用奧希替尼的研究數據中未發現肺癌亞型轉化的報導，也並沒有出現T790M繼發突變，說明奧希替尼的一線用藥具有一定的優勢，後續的耐葯處理也相對簡單些。

2、奧希替尼一線使用，有循環使用靶向葯的機會

2018年歐洲腫瘤學年會報導了91名EGFR陽性的肺癌患者，一線使用奧希替尼的耐葯機制主要是MET基因擴增（佔比15%），EGFR基因的C797S突變佔比7%，PIK3CA突變佔比7%、HER2基因擴增佔比2%、ALK基因融合突變佔比1%、BRAF基因的V600E突變佔比3%、KRAS突變佔比3%，沒有出現T790M突變，沒有出現肺癌亞型的轉化。

在一線使用奧希替尼耐葯後，如果出現MET基因擴增，可以考慮奧希替尼聯合針對MET基因的抑製劑來進行治療，如果產生C797S突變，可以使用一代靶向葯進行治療。百度抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。注意：此時的C797S突變與二線耐葯的C797S突變情況不同，因為二線耐葯的C797S突變一般是與T790M突變順式共存，而一線奧希替尼耐葯是不會出現T790M突變的，所以此時的C797S單發突變是可以用回一代靶向葯的。

這裡就充分展現了奧希替尼一線用藥的好處，不僅一線耐葯機制較後線耐葯機制相對簡單，而且在奧希替尼一線耐葯後，如果出現C797S突變，患者的二線治療可以繼續使用第一代靶向葯，二線治療失敗後，如果出現T790M突變，患者三線治療還可以繼續回歸到奧希替尼。

3、系統治療，不懼耐葯

一線使用奧希替尼的覓友們可以避免T790M耐葯突變的發生，使靶向藥物有機會循環使用，即便最終奧希替尼還是發生耐葯了，依舊可以考慮其他針對耐葯靶點的藥物。

上圖表明，奧希替尼一線耐葯後的治療策略：

耐葯後先做基因檢測
針對MET基因擴增，可以考慮奧希替尼聯合克唑替尼治療
針對C797S突變，可以使用一代TKI靶向藥物（一代靶向藥物易瑞沙、特羅凱等）
而患者如果在使用一代靶向藥物期間再次出現T790M則可以再次回歸奧希替尼治療

2018年，國內報導了奧希替尼耐葯後聯合克唑替尼（針對MET基因擴增的靶向葯）治療進展期非小細胞肺癌獲得成功。研究也證實，奧希替尼一線用藥耐葯後進行聯合用藥，患者能獲得明顯獲益[4]。

數據或者案例

患者在使用奧希替尼耐葯後，基因檢測發現存在EGFR敏感突變19del，同時存在有MET擴增(+)，但不存在T790M突變。百度抗癌管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。基因檢測的結果提示一代TKI聯合克唑替尼可能會有效果，於是患者在2017年2月7日開始使用一代TKI聯合克唑替尼進行治療，聯合治療42天后，患者的影像學結果有了明顯的好轉！

當然，還要許許多多的方案等著科學家們去探索，聯合抗血管生成藥物或聯合化療。免疫治療目前不是十分支持用於EGFR突變靶向耐葯的患者群，除非患者有較高的證據支持（如PDL1高表達、高TMB負荷等）。

抗癌是一場持久戰，耐葯在所難免。但可以通過靈活使用靶向葯，延緩耐葯的發生，或在恰當的時間使用恰當的藥物或者組合牽製癌細胞。相信隨著科學技術的發展，新藥物的研發不斷加快，非小細胞肺癌患者的長期生存將不僅僅是一個夢想。

抗癌管家是專門幫助廣大癌症患者和家屬提供前沿抗癌資訊的互助平台，現已開通家屬及患者交流群，歡迎大家搜索抗癌管家，加入抗癌管家互助群和大家多交流。祝願每個患者和家屬都健康平安。抗癌管家-你身邊的抗癌專家。