中外學者發表Cell子刊新發現：一種癌症新型代謝重編程通路

編輯推薦：

德州大學西南醫學中心兒童醫學中心研究所（CRI），清華大學藥學院的研究人員發現了小細胞肺癌（SCLC）中一種新的代謝重編程通路，這將有助於通過現有的藥物治療進行靶向治療。

生物通報導：德州大學西南醫學中心兒童醫學中心研究所（CRI），清華大學藥學院的研究人員發現了小細胞肺癌（SCLC）中一種新的代謝重編程通路，這將有助於通過現有的藥物治療進行靶向治療。

這一研究成果公布在6月28日的Cell Metabolism雜誌上，文章的通訊作者分別為德州大學西南醫學中心的Ralph DeBerardinis博士，和清華大學藥學院胡澤平研究員。

小細胞肺癌（SCLC）約佔肺癌的20%，具有惡性度高和侵襲性強等特點。目前的治療以放療和化療為主，初治緩解率較高，但是極易產生繼發性耐葯。因此，探究SCLC的新型代謝機制將有助於發現潛在治療靶點和促進新葯研發。ASCL1是神經內分泌發育過程中非常重要的轉錄因子，小細胞肺癌可分為ASCL高表達亞型和ASCL低表達亞型，然而不同亞型的具體代謝特徵目前仍不清楚。

癌細胞重編程其代謝途徑，從而能在身體中快速生長和擴散。在某些形式的癌症中，癌細胞由於基因突變而變得對特定的代謝途徑高度依賴或「成癮」，確定這些途徑可以帶來新的治療選擇。

在這篇文章中，研究人員運用代謝組和轉錄組等多組學研究手段，首先對小細胞肺癌細胞系，繼而對基因工程小鼠和臨床原發腫瘤組織等進行分析。研究發現了ASCL1低表達的小細胞肺癌細胞中嘌呤核苷酸的含量顯著上升，同時伴隨嘌呤合成通路中相關基因，特別是嘌呤合成途徑中的關鍵限速酶—次黃嘌呤脫氫酶（IMPDH）的表達顯著上調。代謝流分析結果顯示，嘌呤合成途徑的反應速率顯著增加。

進一步的機制研究表明，ASCL1低表達的小細胞肺癌伴隨了致癌基因MYC高表達，MYC作為轉錄因子通過激活IMPDH的轉錄從而促進了嘌呤合成速率。研究發現，在裸鼠移植瘤模型和腫瘤細胞中，抑製IMPDH能夠降低ASCL1低表達的小細胞肺癌細胞和腫瘤組織的生長速度，提示IMPDH是一個潛在新型藥物靶點。

這項研究工作首次揭示了ASCL1低表達的小細胞肺癌亞型中的新型代謝重編程通路，為小細胞肺癌的臨床治療提供了新靶標和新策略。目前，研究人員正在進一步開展抑製IMPDH在小細胞肺癌化療耐藥性中的功能研究。

「SCLC新陳代謝以前沒有進行過深入研究，」DeBerardinis博士說，「如果我們確定SCLC用於生長和擴散的代謝途徑，那麼我們可以找到藥物來抑製它們。這可以有效地切斷這些腫瘤的燃料供應。」

「這一研究結果表明，嘌呤合成抑製劑可能對腫瘤中MYC水準較高的SCLC患者有效。如果我們是對的，可能很快為這種疾病提供新的治療方法，目前這種疾病幾乎沒有可供選擇的方案，」DeBerardinis博士說。

（生物通）

原文標題：

Inosine Monophosphate Dehydrogenase Dependence in a Subset of Small Cell Lung Cancers

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(18)30387-5