《自然·醫學》：阻擋衰老，史丹佛科學家找到讓大腦「重返青春」的關鍵蛋白

▎學術經緯/報導

把年輕小鼠的血液輸給年老小鼠，會讓後者的大腦恢復活力；相反，注射年老小鼠的血液，會讓年輕小鼠的認知能力下降。史丹佛大學的神經學教授Tony Wyss-Coray與其同事在幾年前發現了這些驚人的現象。

▲史丹佛大學的Tony Wyss-Coray教授致力於研究衰老相關疾病（圖片來源：史丹佛大學官網）

結果一經發表便引起了廣泛關注和諸多猜測。血液中有什麼神秘因子會影響衰老嗎？人們期待可以從答案中找到永葆青春的萬能鑰匙。

經過數年探究，儘管還沒有找出所有可能的因素，Wyss-Coray教授帶領其研究團隊鎖定了一種蛋白質。這種蛋白質位於衰老血液「老化」大腦時的必經之道——血腦屏障。阻斷這種蛋白的作用，不僅可以對抗衰老血液的影響，而且不用輸年輕血就可以讓年老小鼠的大腦「重返青春」！這一結果近期發表於《自然·醫學》。

這種蛋白質叫血管細胞黏附分子1 （VCAM1），是一種促進血管和免疫細胞相互作用的蛋白，在大腦血管內皮細胞中表達。作為免疫球蛋白受體家族的一員，VCAM1會與白細胞表面的特定分子結合。

科學家們通過分析基因轉錄水準發現，無論是人還是小鼠，年齡越大，大腦血管內皮細胞中的VCAM1表達越高。

▲隨著年齡增長，VCAM1的表達量增多（圖片來源：參考資料[1]）

將年老小鼠或老年人的血漿注射給年輕小鼠後，年輕小鼠大腦血管內皮細胞中的VCAM1表達會隨之上升。與此同時，年輕小鼠的大腦還出現了兩個與衰老有關的生理特徵：海馬區的新生神經細胞變少，腦中的先天免疫細胞小膠質細胞被激活。

這些結果提示VCAM1與衰老很有關係，但是還不能說明VCAM1究竟是作為調節因子參與了衰老血液老化大腦的過程，還只是說它們的增多與血管炎症有相關性。

▲年輕小鼠接受了老年人的血漿後，大腦出現「老化」：海馬區的新生神經元減少了（圖片來源：參考資料[1]）

於是，研究者們接下來試著消除VCAM1，看看是否可以抵消衰老血液的老化作用。有意思的是，在給年輕鼠全身施加抗體阻斷VCAM1，或者在大腦血管內皮細胞中敲除Vcam1基因後，研究人員都發現，衰老個體的血漿沒能再起到老化大腦的有害影響。

考慮到自然衰老的情況下VCAM1就會高表達，研究者接著嘗試了直接給衰老小鼠阻斷VCAM1。經過為期3周的抗體注射，年老小鼠的海馬區出現了新生神經元的增多，並且小膠質細胞的炎症反應也下降了。

▲年老小鼠注射抗體阻斷VCAM1後，大腦海馬區的新生神經元增多了（圖片來源：參考資料[1]）

除了大腦內部的衰老特徵得到逆轉，行為學研究的結果更令人驚訝，進一步證實了阻斷VCAM1有著讓年老小鼠大腦「重返青春」的顯著效果。

研究者設計了走迷宮的實驗來檢驗小鼠的記憶能力，動物們需要找到隱藏在桌面的一個安全逃離孔。17個月的年老小鼠們要花費比5個月大的年輕小鼠們更多的時間才能找到正確的位置。但是，當這些年老小鼠們在一個月內每3天注射一次抗VCAM1抗體後，找到迷宮逃脫口的速度變得和年輕鼠一樣快！另一組記憶物體的實驗同樣顯示，年老小鼠在阻斷VCAM1後有著和年輕小鼠相當的學習記憶能力。

▲行為學實驗結果表明，阻斷VCAM1後，年老小鼠的學習記憶能力恢復為年輕小鼠的水準（圖片來源：參考資料[1]）

「阻斷腦中的VCAM1讓這些老鼠變聰明了。這是我過去研究那麼多年都沒有見過的表現。」Wyss-Coray教授興奮地表示。

為什麼阻斷VCAM1可以逆轉大腦衰老，研究人員基於現有的結果提出了一個設想：年輕鼠中，血管內皮細胞上VCAM1少，使得小膠質縱橫諜海並保持在穩定狀態，持續生成新的神經元；在衰老的大腦中，VCAM1表達增加，將更多白細胞束縛在血管一側，激活了小膠質細胞，並抑製神經發生。

不過，在被問道是否可能將VCAM1抗體作為抗衰老的療法時，Wyss-Coray也提醒說，如果VCAM1抗體有可能會對阿爾茨海默病或其他神經退行性疾病有效，那也需要同時注意監測潛在的其他疾病風險。但無疑，這一發現為治療衰老相關的神經退行性疾病提供了一個令人期待的靶點。

本文題圖：Pixabay

參考資料：

[1] Hanadie Yousef et al., (2019) Aged blood impairs hippocampal neural precursor activity and activates microglia via brain endothelial cell VCAM1. Nature Medicine. Doi: 10.1038/s41591-019-0440-4

[2] Paper Alert: VCAM1 Opens the Door to Brain Aging. Retrieved May 27, 2019, from https://www.alzforum.org/news/research-news/paper-alert-vcam1-opens-door-brain-aging

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