伊布替尼治療複發難治性B細胞腫瘤

伊布替尼（依魯替尼、億珂、Imbruvica、Ibrutix、Ibrutinib、Ibrunib）適用於既往至少接受過一種治療的慢性淋巴性白血病（CLL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）、套細胞淋巴瘤（MCL）患者的的治療。慢性淋巴細胞白血病（CLL）是一種B淋巴細胞克隆性增殖的腫瘤性疾病。

B細胞受體（BCR）複合物及其介導的下遊信號途徑在正常B細胞及多種B細胞腫瘤中發揮著著至關重要的作用。BCR信號途徑活化，促進腫瘤細胞的生長存活，這在多種B細胞腫瘤發生發展中起到關鍵作用，亦是BCR途徑抑製劑治療的基礎。

伊布替尼（依魯替尼、億珂、Imbruvica、Ibrutix、Ibrutinib、Ibrunib）是一種不可逆BTK小分子抑製劑，通過活性位點佔據抑製人B細胞中的BCR信號傳導。體外試驗表明，對於由BCR信號傳導驅動的DLBCL細胞系，伊布替尼對具有選擇性細胞毒性。出現非霍奇金淋巴瘤（NHL）的犬口服伊布替尼可達到客觀臨床反應。研究證明，伊布替尼的療效與其BTK活性位點佔據程度良好相關。

鑒於BCR信號傳導的中心作用、BTK的限制性表達以及該葯的臨床前活性，研究人員進行了這項I期開放性、劑量遞增試驗，在複發或難治性B細胞NHL和B細胞CLL患者評估了伊布替尼，以確定劑量、安全性、葯代動力學、藥效學和腫瘤反應。

共56名患者入組並接受伊布替尼治療。患者的中位年齡為65歲（範圍41至82歲）。既往治療的中位數為3（範圍，1至10），除了4名患者外其餘患者之前都接受過利妥昔單抗（rituximab）治療。患者分為七個隊列：五個隊列接受的劑量為1.25至12.5mg/kg，給葯28天，停葯7天，（隊列I至V），另有兩個隊列按連續給藥方案：8.3 mg/kg每天一次或固定劑量560mg，每天一次。

僅發生兩例劑量限制性毒性DLT：一名有藥物過敏史患者出現3級超敏反應（隊列IV），一名患者因一過性2級中性粒細胞減少症，停葯超過7天（隊列II）。在研究中觀察到的最常見AE通常為1級或2級；3級或4級事件很少發生且與劑量無關。3至4級血液學毒性包括中性粒細胞減少症（12.5％），血小板減少症（7.2％）和貧血症（7.1％）。此外，在長期給葯的患者中未觀察到血液學或非血液學毒性累積的證據。在撰寫本文時，20名患者仍在擴展試驗中接受治療。36名患者停止了研究治療，原因分別是：疾病進展（n=20），患者或醫生決定（n=8），AE（n=6）和DLT（n=2）。

口服給葯後，伊布替尼可迅速吸收並消除（如上圖A所示）。在給葯後1和2小時之間觀察到平均血漿濃度峰值，並且藥物暴露（濃度時間曲線下面積[AUC]）以幾乎與劑量成比例的方式增加（如上圖B所示）。血漿濃度雙相下降，初始平均半衰期為約2至3小時。平均表觀終末半衰期為4至8小時。重複每天口服給葯後，沒有證據表明伊布替尼暴露的累積。

在可評估腫瘤反應的50名患者中，60％達到客觀反應（CR或PR），ITT人群的總反應率為54％。56名患者中有9名在首次評估時疾病進展，其中3名在隊列I中治療，該隊列治療劑量不能使BTK完全佔據。此外，在所有組織學亞組中均觀察到反應，包括9名患有套細胞淋巴瘤的患者中的7名（3名CR），16名患有CLL/小淋巴細胞淋巴瘤的患者中的11名（2名CR），16名患有濾泡性淋巴瘤的患者中的6名（3名CR）7例DLBCL患者中的2名，4名WM患者中的3名，以及4名邊緣區淋巴瘤患者中的1名。反應持久，數據截止時的中位無進展生存期為13.6個月。由於持續的臨床益處，20名患者在數據截止時仍在研究中。腫瘤大小的變化（48名患者可獲得數據）和研究時限（所有患者）分別如下圖A和B所示。

每天2.5mg/kg維持BTK活性位點完全佔據，並且劑量增至每天12.5mg/kg而未達到最大耐受劑量。葯代動力學數據表明快速吸收和消除，BTK佔有率維持至少24小時。50名可評估患者的客觀緩解率為60％，其中完全緩解率為16％。結論

伊布替尼是一種新型BTK靶向抑製劑，耐受性良好，對B細胞腫瘤有顯著活性。

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