依魯替尼治療淋巴瘤臨床數據及不良反應

2013年11月，美國FDA批準依魯替尼用於治療複發性套細胞淋巴癌(MLL)患者。

2014年2月，美國FDA批準依魯替尼治療複發性慢性淋巴白血病(CLL)/小細胞淋巴瘤（SLL）患者；2014年7月，依魯替尼被批準治療17p缺失的CLL患者。

2017年1月18日，美國 FDA批準依魯替尼治療已經接受過系統治療和至少接受過一種抗CD20治療的邊緣區淋巴瘤（MZL）患者。

2017年8月24日，依魯替尼正式獲得中國食品藥品監督管理總局(CFDA)批準，用於治療慢性淋巴細胞白血病及套細胞淋巴瘤患者。

商品名：Imbruvica（億科）

通用名：Ibrutinib（依魯替尼/伊布替尼）

靶點：BTK

廠家：Pharmacyclics

規格：140mg*90、140mg*120

美國獲批：2013年11月

中國獲批：2017年8月

推薦劑量：MCL和MCL患者：每次560mg，每日一次；CLL/SLL患者：每次420mg，每日一次。

價格：140mg*90，約17010元

套細胞淋巴瘤（MCL）

臨床數據

在研究PCYC-1104-CA(簡稱研究1104)(NCT01236391)中，對依魯替尼的安全性和有效性進行了評估。試驗共入組了111名先前接受過至少一次治療的MCL患者。

所有患者每次接受依魯替尼560mg，每日一次，直到疾病進展或出現不可耐受的毒性反應。

入組患者的人群特徵為：中位年齡68歲，77%為男性，92%為白人。在基線時，89%的患者ECOG評分為0或1。既往治療的中位次數為3次，其中11%的患者接受過乾細胞移植。39%的受試者至少有一個5厘米的腫瘤，49%的受試者有骨髓受累，54%的受試者在篩查時有結節外受累。

本次試驗主要觀察終點為研究者評估的客觀反應率（ORR）。

試驗結果表明，所有患者的ORR為65.8%，CR為17.1%，PR為48.6%，中位DOR為17.5個月。

獨立審查委員會（IRC）評估的ORR為69%，平均反應時間為1.9個月。

不良反應

依魯替尼最常見的不良反應有：腹瀉（51%）、疲勞（41%）、肌肉骨骼痛（37%）、周圍性水腫（35%）、上呼吸道感染（34%）、噁心（31%）、挫傷（30%）、呼吸困難（27%）、便秘（25%）、皮疹（25%）、腹痛（24%）、嘔吐（23%）、食慾下降（21%）……

依魯替尼最常見的3~4級不良反應有：肺炎（8%）、腹瀉（5%）、皮膚感染（5%）、疲勞（5%）、呼吸困難（5%）、脫水（4%）、尿路感染（3%）、周圍性水腫（3%）、無力（3%）、皮疹（3%）、食慾下降（2%）、口腔炎（1%）、竇炎（1%）、發熱（1%）、肌肉骨骼痛（1%）。

依魯替尼最常見的實驗室異常數據有：血小板減少（57%）、中性粒細胞減少（47%）、血紅蛋白減少（41%）。

依魯替尼最常見的3~4級實驗室異常數據有：中性粒細胞減少（29%）、血小板減少（17%）、血紅蛋白減少（9%）。

慢性淋巴細胞白血病/小細胞淋巴瘤

依魯替尼治療CLL/SLL患者的安全性和有效性在一項非對照試驗和四項隨機對照試驗中得到證實。

Study 1102

臨床數據

研究PCYC-1102-CA(簡稱研究1102)(NCT01105247)是一項開放的多中心試驗，對48例CLL患者進行了研究。

入組患者的人群特徵為：中位年齡67歲，71%為男性，94%為白人。所有患者的ECOG基線評分為0或1。先前治療的中位次數為4次。46%的受試者至少有一個≥5厘米的腫瘤。

所有患者每次接受依魯替尼420mg，每日一次，直到疾病進展或出現不可耐受的毒性反應。

本次試驗主要觀察終點為ORR和DOR。

試驗結果表明，所有患者的ORR為58.3%，均為部分反應。所有患者都沒有完全恢復。DOR的範圍從5.6個月到24.2個月以上。中位數DOR未達到。

不良反應

依魯替尼最常見的不良反應有：腹瀉（59%）、挫傷（51%）、上呼吸道感染（47%）、疲勞（33%）、皮疹（25%）、肌肉骨骼痛（25%）、發熱（24%）、關節痛（24%）、咳嗽（22%）、便秘（22%）、竇炎（22%）、周圍性水腫（22%）、噁心（20%）、口腔炎（20%）、頭暈（20%）……

依魯替尼最常見的3~4級不良反應有：肺炎（10%）、高血壓（8%）、竇炎（6%）、皮膚感染（6%）、疲勞（6%）、無力（6%）、肌肉骨骼痛（6%）、腹瀉（4%）、便秘（2%）、噁心（2%）、嘔吐（2%）、上呼吸道感染（2%）、發熱（2%）、挫傷（2%）、肌肉痙攣（2%）、頭痛（2%）、食慾下降（2%）、第二惡性腫瘤（2%）。

依魯替尼最常見的實驗室異常數據有：血小板減少（69%）、中性粒細胞減少（53%）、血紅蛋白減少（43%）。

依魯替尼最常見的3~4級實驗室異常數據有：中性粒細胞減少（26%）、血小板減少（12%）。

RESONATE

臨床數據

一、總人群

RESONATE(NCT01578707)是一項3期隨機、多中心、開放標籤研究，在以前接受過CLL或SLL治療的患者中進行。

患者(n=391)被隨機分成兩組，分別接受依魯替尼（每次420mg，每日一次）或奧法木單抗注射液（初始劑量為300mg，一周後每周接受2000毫克的劑量，共7次，然後每4周再接受4次額外劑量）治療。

入組患者的人群特徵為：中位年齡67歲，68%為男性，90%為白人。所有患者的ECOG基線評分為0或1。試驗納入了373例CLL患者和18例SLL患者。既往治療中位次數為2次。在基線時，58%的患者至少有一個≥5厘米的腫瘤。32%的患者有17p缺失。

試驗結果表明，兩組患者（依魯替尼 VS 奧法木單抗）的中位PFS為NE VS 8.1個月，ORR為42.6% VS 4.1%，中位OS未知。

在63個月的總體隨訪中，研究者根據IWCLL標準評估的中位PFS在依魯替尼組為44.1個月，在奧法木單抗組為8.1個月。經研究人員評估，依魯替尼組的總有效率為87.2%，而奧法木單抗組的總有效率為22.4%。

二、17p缺失的CLL/SLL (del 17p CLL/SLL)患者

RESONATE 研究中包括127例17p缺失的CLL/SLL患者。中位年齡為67歲，62%為男性，88%為白人。所有患者的ECOG基線評分為0或1。

試驗結果表明，所有患者的中位PFS為NE VS 5.8個月，ORR為47.6% VS 4.7%。

63個月的總體隨訪中，研究人員按IWCLL標準對17p缺失患者評估的中位PFS分別為：依魯替尼組40.6個月；奧法木單抗組6.2個月。研究人員評估的17p缺失患者的總有效率為：依魯替尼組88.9%；奧法木單抗組18.8%。

不良反應

依魯替尼組最常見的不良反應有：腹瀉（48%）、肌肉骨骼痛（28%）、噁心（26%）、發熱（24%）、皮疹（24%）、口腔炎（17%）、關節痛（17%）、上呼吸道感染（16%）、便秘（15%）、肺炎（15%）、嘔吐（14%）、出血點（14%）、頭痛（14%）……

依魯替尼組最常見的3~4級不良反應有：肺炎（12%）、腹瀉（4%）、尿路感染（4%）、皮疹（3%）、噁心（2%）、發熱（2%）、肌肉骨骼痛（2%）、口腔炎（1%）、上呼吸道感染（1%）、竇炎（1%）、關節痛（1%）、頭痛（1%）。

依魯替尼最常見的實驗室異常數據有：血小板減少（52%）、中性粒細胞減少（51%）、血紅蛋白減少（36%）。

依魯替尼最常見的3~4級實驗室異常數據有：中性粒細胞減少（23%）、血小板減少（5%）。

RESONATE-2

臨床數據

RESONATE-2 (NCT01722487)研究是一項針對65歲或65歲以上的慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤初治患者的Ⅲ期隨機、多中心、開放標籤研究。

試驗共入組269名患者，隨機分為兩組，分別接受依魯替尼（每次420mg，每日一次）或苯丁酸氮芥（開始劑量為0.5mg/kg，每28天的第1~15天每日一次，最多12周期。在耐受性的基礎上，允許劑量增加到0.8 mg/kg）治療。

入組患者的人群特徵為：中位年齡73歲，63%為男性，91%為白人。91%的患者基線ECOG評分為0或1，9%的患者基線ECOG評分為2。該試驗納入249例CLL患者和20例SLL患者。基線時，20%的患者有11q缺失。

試驗結果表明，兩組患者（依魯替尼 VS 苯丁酸氮芥）的中位PFS為NE VS 18.9個月，ORR為82.4% VS 35.3%。

不良反應

依魯替尼組最常見的不良反應有：腹瀉（42%）、肌肉骨骼痛（36%）、咳嗽（22%）、皮疹（21%）、挫傷（19%）、周圍性水腫（19%）、乾眼症（17%）、發熱（17%）、關節痛（16%）、皮膚感染（15%）……

依魯替尼組最常見的3~4級不良反應有：肺炎（8%）、腹瀉（4%）、肌肉骨骼痛（4%）、皮疹（4%）、高血壓（4%）、皮膚感染（2%）、口腔炎（1%）、關節痛（1%）、尿路感染（1%）、周圍性水腫（1%）、頭痛（1%）。

HELIOS

臨床數據

HELIOS研究是一項針對複發或難治性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤患者的隨機、雙盲、安慰劑對照3期研究(NCT01611090)。

試驗共入組578名以前接受過CLL或SLL治療的患者。患者隨機分組，分別接受依魯替尼（每次420mg，每日一次）或安慰劑聯合BR治療。

所有患者接受BR治療最多6次，每次28天。在第1周期的第2、3天、第2~6周期的第1、2天靜脈注射苯達莫司汀，每次70 mg/m2，持續30分鐘以上，持續6個周期。利妥昔單抗在第一個周期的第1天的劑量為375 mg/m2，在第2~6個周期的第1天的劑量為500 mg/m2。

入組患者的人群特徵為：中位年齡64歲，66%為男性，91%為白人。所有患者的ECOG基線評分為0或1。既往治療的中位次數為2次。56%的患者至少有一個腫瘤>5厘米，26%的患者有11q缺失。

試驗結果表明，兩組患者（依魯替尼+BR VS 安慰劑+BR）的中位PFS為NE VS 13.3個月，ORR為82.7% VS 67.8%。

不良反應

依魯替尼組最常見的不良反應有：嗜中性白血球減少症（66%）、腹瀉（36%）、血小板減少（34%）、皮疹（32%）、肌肉骨骼痛（29%）、發熱（25%）、挫傷（20%）、出血（19%）、支氣管炎（13%）、腹痛（12%）、肌肉痙攣（12%）、高血壓（11%）、皮膚感染（10%）、高尿酸血症（10%）。

依魯替尼組最常見的3~4級不良反應有：嗜中性白血球減少症（61%）、血小板減少（16%）、高血壓（5%）、皮疹（4%）、發熱（4%）、皮膚感染（3%）、腹瀉（2%）、肌肉骨骼痛（2%）、出血（2%）、支氣管炎（2%）、高尿酸血症（2%）、腹痛（1%）……

iLLUMINATE

臨床數據

iLLUMINATE (NCT02264574)是一項多中心研究，對單純CLL或SLL患者進行研究。患者年齡在65歲或以上，或小於65歲且肌酐清除率< 70 mL/min、腎功能下降、或存在17p缺失/TP53突變。

患者隨機分成兩組，分別接受依魯替尼（每次420 mg，每日一次）或苯丁酸氮芥（每次0.5 mg/kg，每28天的第1天和第15天每天一次，共6次）治療。兩組患者在第一個周期的第1天、第8天和第15天分別接受1000mg奧比妥珠單抗治療，在隨後的5個周期的第一天接受奧比妥珠單抗治療(共6個周期，每個周期28天)。

該試驗納入214例CLL患者和15例SLL患者。入組患者的人群特徵為：中位年齡71歲，64%為男性，96%為白人。所有患者的ECOG基線評分為0(48%)或1~2(52%)。

試驗結果表明，兩組患者（依魯替尼+奧比妥珠單抗 VS 苯丁酸氮芥+奧比妥珠單抗）的中位PFS為NE VS 19個月，ORR為88.5% VS 73.3%，CR為19.5% VS 7.8%，PR為69% VS 65.5%。

不良反應

依魯替尼最常見的不良反應有：嗜中性白血球減少症（48%）、血小板減少（36%）、皮疹（36%）、腹瀉（34%）、肌肉骨骼痛（33%）、挫傷（32%）、咳嗽（27%）、點滴相關的反應（25%）、出血（25%）、關節痛（22%）……

依魯替尼最常見的3~4級不良反應有：嗜中性白血球減少症（39%）、血小板減少（19%）、肺炎（9%）、心房顫動（5%）、貧血（4%）、高血壓（4%）、皮疹（3%）、挫傷（3%）、腹瀉（3%）、尿路感染（3%）、點滴相關的反應（2%）、發熱（2%）……

邊緣區淋巴瘤（MZL）

臨床數據

依魯替尼在MZL中的安全性和有效性在研究PCYC-1121-CA(簡稱研究1121)(NCT01980628)中進行了評估，該研究是一項開放標籤、多中心、單臂試驗，對象是接受過至少一次先前治療的患者。

入組患者的人群特徵為：中位年齡66歲，59%為女性，84%為白人。92%的患者基線ECOG評分為0或1，8%的患者基線ECOG評分為2。既往治療中位次數為2次。

所有患者接受依魯替尼每次560 mg，每日一次。

試驗結果表明，所有患者的ORR為46%，CR為3.2%，PR為42.9%，中位DOR為NE（not estimable未評估）。

警告注意事項

出血

感染

血球減少

心律失常

高血壓

第二原發惡性腫瘤

腫瘤溶解綜合征

胚胎毒性

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