百年抗爭阿爾茨海默病，如今人類將迎最激進嘗試

不想錯過界哥的推送？

基因治療會是抗擊阿爾茨海默病的曙光嗎？

自 1906 年被人類發現並命名以來，在接下來漫長的 114 年中，阿爾茨海默病彷彿是人類取得巨大發展的醫學領域中的一個「絕對死角」——目前為止，我們幾乎沒有取得任何進展，還沒有人確切知道阿爾茨海默病的病因。

由於阿爾茨海默病病因不清，自 2000 年以來，僅美國聯邦政府對其投入的總經費已達 111 億美金，涉及 989 個機構的 34649 個項目。更有全球葯企巨頭數十億美元投入，十多年努力的多個藥物，均在 III 期臨床慘遭失敗。

那麼，換種思路呢？我們乾脆不基於阿爾茨海默病的成因開發藥物，而是從基因入手。這正是 2019 年人類抗爭阿爾茨海默病中最值得的關注的一次試驗——2019 年 6 月，我們將迎來全球首個阿爾茨海默病基因療法臨床試驗（點文末「閱讀原文」，可了解該臨床試驗詳情）。

關鍵且神秘的「遺忘基因」

該臨床試驗將由紐約康奈爾醫學院的 Ronald Crystal 領導，針對的是被稱為「遺忘基因」的 APOE。

20 世紀 90 年代，杜克大學（Duke University）的研究人員開始尋找附著在澱粉樣斑塊上的蛋白質。也就是在那個時候，他們發現了 APOE。

它有三種常見的類型，分別是 APOE2、APOE3 和 APOE4。

在後續的研究中，通過對 121 名阿爾茨海默病患者進行基因測序，研究人員確定了一個基因類型——APOE4，這種類型在阿爾茨海默病患者中極為常見。

每個人遺傳的 APOE 基因有所不同，攜帶 APOE2 基因的幸運兒，阿爾茨海默病患病風險會顯著降低，攜帶 APOE3 基因的患病風險處於平均水準，而攜帶 APOE4 基因則會顯著增加阿爾茨海默病的患病幾率。

一個 ApoE4基因將使患阿里茨海默病的風險增加4倍，而兩個APOE4基因將使風險增大12倍。不過，如果攜帶的是一個 APOE2 基因和一個 APOE4基因的話，患病風險幾乎與普通人無異，這意味著該基因的保護性版本與風險性版本達到了製衡。

目前，大部分醫生們都避免對人進行 APOE 基因檢測——如果檢查結果很糟糕，會令人非常沮喪，而我們對此無能為力。暫時還沒有能夠治癒阿爾茨海默病的方法，你也不能改變你的 APOE 基因——

等等，改變APOE基因？

挑戰阿爾茨海默病的新策略

基於以上情況，康奈爾大學的團隊提出了挑戰阿爾茨海默病的新策略。研究人員將向擁有 APOE4 型基因的人大腦中，通過病毒載體注入 APOE2 基因。如果這種療法可以減緩已經患有阿爾茨海默病的人的「大腦退化」，那麼最終很有希望由它推演出一種預防阿爾茨海默病的方法。

這也將有望成為基因療法的新轉折——現在大多數基因療法依靠病毒載體將目標 DNA 送入人體細胞，旨在通過替換單個「故障」基因來治療血友病等罕見疾病。

但是，大部分疾病都涉及到多個基因，所以基因治療方案一直未曾走入主流。需要強調的是，研究人員對該基因的功能尚未具有完全明晰的認識。

該基因在膽固醇及脂肪運輸方面具有一定作用，但作為風險因素，它的很多功能仍然成疑。

根據阿爾茨海默病協會的數據，大約 65% 的阿爾茨海默病患者至少具有一個這樣的危險基因拷貝。而對於生來攜帶兩份高風險拷貝的人來說，如果他們活得足夠久，那麼患上阿爾茨海默病幾乎是必然的。

攜帶不同APOE基因拷貝的人80歲之前患阿爾茨海默病的風險

也正因如此，研究心臟病基因療法的 Musunuru 如此評價這項實驗：它代表了一種新的基因療法，其目的不是治癒疾病，而是「降低健康人未來患病的風險」。

「人們迫切需要任何可以治療的方案」，他說。

理論說的通，但臨床結果卻不一定

阿爾茨海默病已經成為了一個價值數十億美元的輪盤賭，製藥公司和病人在這個輪盤中不斷賠錢：今年 1 月，羅氏取消了針對一種抗體的兩項大型研究，該抗體旨在清除一種名為β澱粉樣蛋白的特徵斑塊。

「澱粉樣蛋白假說」認為，神經元周圍的斑塊是阿爾茨海默病的根本原因。而羅氏這一決策，無疑是對該理論可靠性的一次重擊。

在藥物開發幾乎前路渺茫的情況下，基因療法能不能突破阿爾茨海默病治療的重重迷霧呢？實驗領導人 Crystal 表示，他的計劃避開了有關阿爾茨海默病病因盲區的障礙。

「業內一些人堅信是澱粉樣蛋白是『始作俑者』，」Crystal 說，「而其他人則認為是另一種蛋白質——tau（在瀕死神經元中可見其纏結）。」

「也許這個問題的答案相當複雜，」他說，「而我們的選擇是忽略一切，從基因的視角來進行思考。」

康奈爾醫療中心目前正在尋找擁有兩個高風險基因拷貝的患者，這些人已經出現了記憶缺失，甚至已被確診為阿爾茨海默病。Crystal 說，大約一個月後，數十億攜帶 APOE2 的病毒將會輸注到第一批志願者的脊髓中。

根據研究人員之前在猴子身上進行的試驗顯示，Crystal 預計這些病毒會對該保護性基因進行傳輸，使其遍及病人大腦的所有細胞。其研究中心發現，在接受同樣方法治療的小鼠大腦中，澱粉樣蛋白的積累更少。

Crystal 說，這一治療策略並不需要對疾病真正病因進行全面了解。他說：「阿爾茨海默病之所以吸引我們，正是因為其基因流行病學特徵非常明顯。所以我們要把大腦浸泡在 ApoE2 中嗎？既然我們已經具備了做這件事的基礎條件，那為什麼不呢？它解決的是疾病機制的問題。」

「理論上說得通，」Crystal 補充道，「至於是否能在人類身上起作用，那是另一回事了。」

基因療法能否讓人類絕處逢生？

目前，團隊進行的還是初步研究。Crystal 說，他的團隊需要確定添加的基因能否在可檢測水準上發揮作用。醫生們將從病人身上抽取脊髓液，看其中是否含有預期的蛋白混合物（原本的 APOE4 蛋白，以及混合進去的 APOE2 蛋白）。

當人們已經開始忘記自己姓名，或車鑰匙放在哪的時候，大腦的改變早已持續了數十年。這意味著，參加實驗的病人不能抱有太大期望，對於他們來說，可能為時已晚。

即便如此，阿爾茨海默病藥物發現基金會（Alzheimer"s Drug Discovery Foundation）還是給予了 Crystal 300 萬美元的經費支持，為目前之最。「我們還不知道會發生些什麼，」基金會助理主任 Nick McKeehan 說，「但這會是一塊敲門磚。也許我們需要及早對病人進行治療，而該研究為這種治療打開了大門。」

最終，研究人員希望，攜帶這些危險基因的中年人可以進行一次基因調整。這樣的話，即使大腦變化發生的速度只是稍有下降，隨著時間的推移，最終的結果也會有所不同。

長久以來，阿爾茨海默病一直都折磨著全人類的身心。這種多發於 65 歲以上老年人的神經系統退行性疾病，隨著年齡增大風險大幅增加，85 歲以上的人群中患病風險約為 50%。

而且一般來說，確診後的平均存活時間僅為 3-9 年。因此，阿爾茨海默病也被稱為「上帝對人類最惡毒的詛咒」。

據統計，2018 年全球阿里茨海默病患者約有 5 千萬人，到 2050 年，這一數字將增至 1.52 億。然而不幸的是，我們暫時還沒有找到治癒的方法，只能通過藥物暫時緩解病症。

「阿爾茨海默病是世界上最讓人恐懼的疾病，失去理智多可怕呀。相比之下，人們寧可得癌症或者心臟病，」基因諮詢師 Susan Hahn 說。

她認為沒有合理的理由，人們沒必要進行 APOE 基因檢測。「人們要對所聽到的做好心理準備，因為這會伴隨你終生。人不能根本性地改變基因——或許這種情況能通過這個研究稍作變化吧。」

參考資料：

[1] https://www.technologyreview.com/s/613001/doctors-plan-to-test-a-gene-therapy-that-could-prevent-alzheimers-disease/

[2] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03634007

[3] https://singularityhub.com/2019/03/05/the-gene-therapy-trial-aiming-to-fend-off-alzheimers/#sm.0000b8ti1c11q6f98w1jan65v833w=

[4] https://scienews.com/research/9560-gene-therapy-attempts-to-use-to-prevent-alzheimer-s-disease.html

如何才能輕鬆掌握神內職考考點？

機會來了！

人氣講師唐老師手把手教學

帶你剝開揉碎直擊重難點

購課即可入群+課件分享

覺得好看，請點這裡

↓↓↓↓