沒看錯！HIV藥物有望治療阿爾茨海默病！

在一項新的研究中，來自美國桑福德-伯納姆-普利貝斯醫學發現研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）的研究人員發現在阿爾茨海默病患者的大腦中，神經元中的基因重組產生了數千種新的基因變體。這項研究首次揭示了作為一種阿爾茨海默病相關基因，APP如何利用一種在HIV病毒中發現的相同類型的酶發生重組。相關研究結果於2018年11月21日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Somatic app gene recombination in Alzheimer』s disease and normal neurons」。

圖片來自public domain。

利用專註於單細胞和多細胞樣本的新分析方法，這些研究人員發現app基因---產生阿爾茨海默病特徵性的毒性β澱粉樣蛋白---在神經元中產生新的基因變體，從而導致基因組鑲嵌（genomic mosaic）過程發生。這個過程需要將這些基因變體進行逆轉錄和重新插入到原始基因組中，從而在細胞的DNA藍圖中產生永久的DNA序列變化。

論文通訊作者、桑福德-伯納姆-普利貝斯醫學發現研究所神經科學藥物發現高級副總裁Jerold Chun博士說，「我們使用新的方法來研究app基因，該基因會產生澱粉樣斑塊，這是阿爾茨海默病的一種病理標誌。發現基因重組既是大腦的正常過程，也是阿爾茨海默病中發生差錯的過程。」

與來自正常大腦的樣本相比，100%的阿爾茨海默病腦樣本含有過量的不同app基因變體。在這些在阿爾茨海默病中富含的基因變體中，這些研究人員發現了11種單核苷酸變化與家族性阿爾茨海默病中的已知突變相同，其中家族性阿爾茨海默病是一種非常罕見的遺傳性的阿爾茨海默病。儘管在家族性阿爾茨海默病中發現存在基因組鑲嵌，但是在最常見的阿爾茨海默病形式中也觀察到相同的app變體，進一步將神經元中的基因重組與這種疾病相關聯在一起。

Chun說，「這些發現可能從根本上改變我們對大腦和阿爾茨海默病的理解。如果我們將DNA看作是每個細胞用來說話的語言，那麼我們發現在神經元中，僅一個單詞就可能產生數千個新的之前未被認識到的單詞。這有點像嵌入在我們的正常語言中的密碼，這種密碼可通過基因重組加以解碼。這種密碼存在於健康的大腦中，但是似乎在阿爾茨海默病中受到破壞。」

發現潛在的阿爾茨海默病治療方法

這些研究人員發現這種基因重組過程需要一種稱為逆轉錄酶的酶，這種酶與HIV用來感染細胞的酶屬於同一類型。儘管沒有醫學證據表明HIV感染或者由這種感染引起的愛滋病（AIDS）會導致阿爾茨海默病，但是現有的得到美國食品藥物管理局（FDA）批準的用於阻斷HIV中的逆轉錄酶的抗逆轉錄病毒藥物也可能能夠阻止這種重組過程，並可作為阿爾茨海默病的一種新療法進行探究。他們指出服用抗逆轉錄病毒藥物的老年HIV感染者相對很少患上阿爾茨海默病支持了這種可能性。

Chun說，「我們的研究結果為利用治療HIV的抗逆轉錄病毒藥物治療阿爾茨海默病患者進行臨床評估提供了科學依據。這類的研究可能對高危人群也很有價值，比如患有罕見的遺傳性阿爾茨海默病的人。」

論文第一作者、Chun實驗室研究員Chun-Hsiang Lee博士補充道，「逆轉錄酶是一種容易出錯的酶，這意味著它會犯很多錯誤。這有助於解釋為什麼app基因的拷貝在阿爾茨海默病中出現差錯以及如何在神經元中產生DNA多樣性。」

對近期的臨床試驗挫折進行解釋

迄今為止，澱粉樣蛋白假說（amyloid hypothesis），即大腦中的β-澱粉樣蛋白堆積引起阿爾茨海默病的理論，促進了開展阿爾茨海默病研究。然而，靶向β-澱粉樣蛋白的療法在臨床試驗中遭遇著大量的失敗。這項新研究的結果為這種失敗提供了一個潛在的答案。

Chun說，「阿爾茨海默病中的數千種APP基因變體為400多項針對單一形式的β-澱粉樣蛋白或相關酶的臨床試驗遭遇的失敗提供了一種可能的解釋。阿爾茨海默病中的app基因重組可能產生許多其他的基因毒性變化以及在之前的臨床試驗中在治療上遺漏掉的疾病相關蛋白。對這種澱粉樣蛋白假說至關重要的app和β-澱粉樣蛋白的功能如今能夠根據我們的基因重組發現進行重新評估。」

關閉一扇門同時又打開另一扇門

Chun說，「如今的發現是向前邁出的一步，但是還有很多是我們所不知道的。我們希望在更多的大腦中、在大腦的不同區域中和在涉及的其他重組基因中評估基因重組---在阿爾茨海默病以及其他神經退行性疾病和神經系統疾病中---並利用這些知識設計針對基因重組的有效療法。」

關於阿爾茨海默病

阿爾茨海默病是一種公共衛生危機。這種疾病的原因仍然是未知的，而且沒有有意義的治療這種疾病的方法。美國有將近600萬人患有阿爾茨海默病，而且隨著人口老齡化，這一數字預計到2060年將達到1400萬。根據美國阿爾茨海默病協會（Alzheimer"s Association）的統計，每年醫療保健系統為治療阿爾茨海默病患者所花費的金額超過25兆美元。這種疾病也給家庭成員帶來了沉重的負擔：癡呆症患者的照顧者指出他們存在著大量的情感、經濟和身體方面的困難。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Ming-Hsiang Lee, Benjamin Siddoway, Gwendolyn E. Kaeser et al. Somatic APP gene recombination in Alzheimer』s disease and normal neurons. Nature, Published Online: 21 November 2018, doi:10.1038/s41586-018-0718-6.