Cancer Research：PIN1是Kras突變型胰腺癌細胞生存的決定基因？

PIN1是Kras突變型胰腺癌

細胞生存的決定基因？

背景回顧

胰腺癌是一種具有高度惡性潛能的消化系統腫瘤，Kras作為胰腺癌最為主要的驅動基因之一，約有90%以上的胰腺癌存在Kras突變，並且Kras的突變激活參與了胰腺癌發生發展的多個過程。上海市/復旦大學胰腺腫瘤研究所圍繞著Kras突變型胰腺癌開展了一系列研究。相繼發表在Cell Research和Clinical Cancer Research的前期研究發現FBW7是Kras下遊的重要效應基因，參與了胰腺癌的糖代謝重塑過程。但是，Kras依然是一個「undruggable」基因。

PIN1簡介

蛋白質中脯氨酸前的絲氨酸或蘇氨酸的磷酸化修飾是一種細胞信號通路調控的重要機制，它在細胞的許多生命過程有重要作用，如細胞周期調節、轉錄、分化和增殖等。肽基脯氨醯順反異構酶（peptidylprojyl cis-trans isomerase NIMA-interacting 1，PIN 1）能特異地識別和結合蛋白磷酸化的絲／蘇一脯氨醯基序，催化磷酸化的絲／蘇一脯氨酸肽鍵構型改變，從而改變磷酸化蛋白的功能。PIN1參與了許多信號通路的調節，而且在許多腫瘤中過表達，可加強和活化多種致癌信號，與腫瘤的發生發展有很重要的關係。

發表期刊

為了探尋Kras突變型胰腺癌細胞生長增殖的內在機制，上海市/復旦大學胰腺腫瘤研究所、復旦大學附屬腫瘤醫院胰腺外科團隊根據前期研究的基礎上，通過研究FBW7上遊的Kras/ERK/PIN1重要調控通路，從代謝角度出發，發現PIN1參與維持Kras突變型胰腺癌細胞內氧化還原水準的平衡，抵抗氧化應激性損傷，從而實現該型細胞長期生存的內在環境穩定。這也為開發胰腺癌的診療靶點提供了新的研究方向。該論文發表於2018年的Cancer Research。

研究方法

該研究發現PIN1在胰腺癌組織中普遍高表達，組織內PIN1高水準的表達可以預測胰腺癌患者的不良預後，尤其是在Kras突變型胰腺癌或ERK高度激活的胰腺癌中。通過體內外實驗，也證明了PIN1參與了胰腺癌細胞的生存生長的生物學行為。並且發現PIN1參與了胰腺癌細胞內的線粒體呼吸功能，沉默PIN1後可以顯著升高細胞內活性氧（ROS）的水準，進而影響線粒體的基礎代謝能力，從而嚴重威脅胰腺癌細胞的生存。

研究結果

進一步研究發現PIN1對胰腺癌細胞內氧化還原水準平衡的維持，主要依賴於其協同c-Myc對NRF2的轉錄激活，從而上調抗氧化元件（antioxidant response element）相關基因。

回顧與總結

這項研究闡述了Kras/ERK/NRF2功能軸促進胰腺癌的內在新機制，證明了PIN1可能是Kras突變型胰腺癌細胞抗氧化應激損傷過程中的決定性基因，也有助於我們通過打破細胞內氧化還原水準平衡的方向開發胰腺癌的靶向治療策略。

作者：梁晨

來源：復旦大學腫瘤醫院胰腺肝膽外科

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