癲癇是以神經元的異常興奮和同步化為特點的神經系統疾病，而目前仍有約1/3的患者無法通過藥物達到理想的控制作用。針對丘腦前核(anterior nucleus of thalamus, ANT)的深部腦刺激（deep brain stimulation, DBS）技術有望成為控制局灶性藥物難治性癲癇的重要手段。但是其作用機制尚不清。來自首都醫科大學宣武醫院功能神經外科遇濤基於對9個癲癇患者的臨床數據深入探討了高頻DBS患者ANT在治療局灶性藥物難治性癲癇的應用前景。相關研究結果發表在2018年4月26日的Brain期刊上，論文題目為「High-frequency stimulation of anterior nucleus of thalamus desynchronizes epileptic network in humans」。
此項研究納入9例有明確責任病灶並經確診的局灶性藥物難治性癲癇患者。患者均接受立體定位顱內電極（stereoelectroencephalography，SEEG）以明確致癇區或精確地繪製皮層累及範圍。此外，將其中一根探測額葉或者島葉周圍的深部電極調整與ANT相聯繫。基於莫雷爾地圖集繪製丘腦的三維立體圖。對患者的電生理記錄分為以下三個部分。SEEG 記錄：影片監測下SEEG持續記錄7-10天，至少捕捉3次常規發作；高頻刺激ANT：植入電極後5天內分別以60、90、600 s為周期，以130 Hz的高頻刺激，90 ms的脈衝寬度，2mA的刺激強度對丘腦前核進行高頻刺激；通過刺激海馬或丘腦來研究同側的海馬-丘腦和海馬-丘腦的誘發電位，探討海馬和同側丘腦前核之間的直接聯繫。
圖一：深部電極重建圖
他們發現高頻刺激ANT即刻出現同側海馬的去同步化及持續的背景活動的衰減。而停止刺激後數秒內海馬背景活動迅速恢復到基線水準。而高頻刺激丘腦內側核或腹前核時，海馬區變化不明顯。其餘3例非顳葉內側癲癇患者在高頻刺激丘腦前核時癲癇發作區無明顯的背景活動變化。
圖二：丘腦前核高頻刺激去同步化同側海馬的背景活動
他們對刺激周期啟動和關閉期間內癲癇起源區內突間期異常放電及高頻振蕩比例的變化進行定量評估。在6例內側顳葉癲癇患者中，相比高頻刺激丘腦內側和腹內側核，在高頻刺激ANT時海馬的間期異常放電及高頻振蕩出現率明顯下降(P＜ 0.05)。其他3例癲癇起源區在新皮層的患者未出現明顯變化。
圖三：丘腦前核的高頻刺激降低了海馬的異常癇樣放電
高頻刺激ANT不僅對同側海馬病理樣的異常放電腦有影響，他們繼續探究它對大範圍的癲癇網路的影響。通過高頻刺激ANT對全腦聯繫密度變化的評估，其打斷大範圍的癇樣網路聯繫。而刺激丘腦背內側核及腹前側核也減少了致癇網路的聯繫密度，這也表明了丘腦和皮層之間直接或者間接的聯繫。
圖四：高頻刺激丘腦前核離斷癲癇網路聯繫
刺激ANT產生的同步化和去同步化的效應存在頻率的依賴性。以從15到45 Hz的頻率刺激丘腦前核，他們觀察到同側海馬及丘腦前核之間出現同步化和光譜相關性活動的增加。而高於45 Hz的頻率刺激時，誘發出同側海馬的去同步化及光譜相關性活動的減少。低頻電刺激可驅動或同步同側海馬活動，而高頻電刺激(445 Hz)可使同側海馬活動去同步。
圖五：不同頻率刺激丘腦前核產生不同作用效果
採用海馬-丘腦誘發電位（hippocampo-thalamic evoked potentials ，HTEP）和海馬-丘腦誘發電位thalamic-hippocampal evoked potentials ，THEP）評價6例顳葉癲癇發作患者海馬與丘腦前核之間的有效連通性。所有6例患者均觀察到丘腦-海馬相互連接。
圖六：皮層-皮層誘發電位證明海馬及丘腦前核之間存在聯繫
本研究以130Hz的頻率 DBS 9個局灶性藥物難治性癲癇患者的ANT，他們發現高頻刺激可以去同步化同側海馬的多頻段的背景電活動並減弱包括異常的間期放電及高頻振蕩在內的病理性的癇樣放電。除此之外，高頻刺激ANT可以去同步化大規模的神經活動，包括海馬與相應的皮層區域。在對海馬的場電位記錄下，應用15到45Hz的頻率刺激丘腦前核刺激與海馬的同步化活動密切相關，而應用超過45Hz的更高頻率則促進了同側海馬活動的去同步化。
總的來說，高頻刺激患者ANT可以去同步化局灶性及較大範圍的致癇網路進而減少了癲癇的產生和傳播。同時，他們也發現在ANT在顳葉癲癇和癲癇起源區位於Papaz環路及邊緣系統中的患者中具有特異性的治療靶點作用。這一發現也為增加植入電極的有效性提供了指導作用。
參考文獻：Yu T, Wang X, Li Y, Zhang G, Worrell G, Chauvel P, et al. High-frequency stimulation of anterior nucleus of thalamus desynchronizes epileptic network in humans. Brain 2018 141(9):2631-43. doi: 10.1093/brain/awy187. PubMed PMID: 29985998.
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