中國研究者的巨大貢獻：砒霜「毒殺」白血病

去年，《Cell》雜誌的「Stories」欄目刊登了陳竺院士和陳賽娟院士署名的一篇文章：「Poisoning the Devil」，詳細回顧了研究者們在白血病治療中做出的不懈努力。小咖再次將這篇文章分享給大家，希望能對你有啟發。（註：以下內容翻譯自原文，有些地方用「我們」來敘述。）

很多人都難以想像砷劑可以治療疾病，一提起砷劑，大家腦海裡浮現的就是歷史和文學人物的中毒身亡。其實它也是世界上最古老的藥物之一，希波克拉底（460–370 BC）首次提出使用雄黃與雌黃這類砷的硫化物塗劑來治療潰瘍。中國有句老話，叫做「以毒攻毒」，中國古代也使用過砷劑來治療疾病，例如，孫思邈（581-682 AD）使用包含雄黃、雌黃和砷劑的藥物來治療瘧疾。

中國在20世紀70年代開始了砷劑治療白血病的探索。當時，哈爾濱醫科大學附屬第一醫院的藥師韓太雲偶然發現，包含三氧化二砷（ATO）、氯化汞或蟾蜍粉的偏方對一些癌症患者有作用，之後他用相同的成分改製得到「癌靈注射液」。韓太雲的同事張亭棟教授探索了包含ATO和汞的注射液對髓細胞白血病的療效，觀察到了一些喜人的結果。但是，由於當時對ATO的作用機制尚不清楚，該方案沒有廣泛應用。

APL，也稱為急性髓細胞白血病M3型（AML-M3），佔所有AML病例的10%，曾經是最致命的白血病類型之一。20世紀70年代，該病的主流治療方案是蒽環類藥物聯合阿糖胞苷，但是由於化療通常會加劇嚴重出血，患者的早期死亡率很高。20世紀80年代早期，APL的治療情況有所好轉，得益於上海血液學研究所的王振義團隊臨床應用了全反式維甲酸（ATRA），該藥物帶來的完全緩解率（CR）可超過90%。

我們非常自豪當時正在王振義團隊中讀研，能夠為這個突破貢獻力量。1980年，在王教授的帶領下，我們的團隊篩查了一組藥物，最終發現ATRA在破壞白血病細胞分化阻斷中的作用。後來，我們使用了細胞遺傳學和分子生物學技術，進一步探索了APL的發病機制以及ATRA的作用機制。第一次成功地將誘導分化的理念用於治療白血病，令我們非常興奮，但我們也很快意識到，問題還沒有真正解決。接受ATRA和化療的患者中，有一半出現了複發，而且對ATRA治療產生了耐葯。

「魔鬼」捲土重來，我們該如何反擊？在1994年一個會議中，陳賽娟從哈爾濱醫科大學的同行那裡了解到ATO治療白血病（尤其是APL）的早期嘗試。有趣的是，我們也幾乎立刻想到使用ATO來對抗ATRA耐葯。陳竺以前做赤腳醫生的經驗告訴他，這是一個正確的方向。與此同時，作為在中國和歐洲接受過科學訓練的血液學家，我們也意識到這是一個極其大膽的想法，而使用嚴格的研究來探索其機制和療效是唯一向前推進的方式。

20世紀80年代，陳賽娟和陳竺在巴黎聖·路易醫院深造

（圖片來源：Cell雜誌）

很快，我們就與張亭棟教授建立了合作，從哈爾濱醫科大學的一個衍生公司中獲得了純ATO溶液。之後我們開始了砷劑治療APL的分子和細胞學機制的研究。我們發現，ATO通過靶向PML-RARα（APL特異癌基因）誘導APL細胞分化和凋亡。我們還發現，砷劑選擇性作用於融合蛋白的PML部分，不作用於RARα部分。後續的研究明確了確切的作用位點，癌蛋白與砷劑相互作用時的結構改變，以及觸發蛋白降解的下遊效應，導致APL細胞分化和凋亡。上述機制研究為砷劑治療的臨床應用鋪平了路線。

1995年，我們開展了臨床試驗，探索ATO用於治療ATRA和化療後複發的APL患者。在使用ATO單葯治療的10名患者中，9名患者達到了CR。我們還從葯代動力學方面證明了使用砷劑是相對安全的。接著，我們又將砷劑用於新診斷的APL患者。接下來的三年，我們取得了以下成績：既往未接受過治療的患者超過70%達到CR，複發患者超過85%達到CR。

通過使用PML-RARα轉錄物作為生物標誌物，可以確認分子緩解和表型緩解。功夫不負有心人，我們在基礎研究和臨床方面的努力工作有了回報。1999年8月份，中國國家食品藥品監督管理局批準ATO用於治療APL。我們深知癌細胞很難根除，因此多年來一直在跟進ATO的臨床應用。積累的臨床數據表明，ATO單葯治療只能讓一部分患者獲得長期生存，而相當多的患者會再次複發，這表明砷劑單葯，和ATRA一樣，並不是APL的靈丹妙藥。

1997年，陳賽娟和陳竺在上海血液學研究所

（圖片來源：Cell雜誌）

1994-1998年臨床觀察到的現象啟發了我們，5名同時接受ATO和ATRA的患者都獲得了CR。因此，我們開始探索可以解釋此現象的潛在機制，驗證兩葯是否存在協同作用。值得一提的是，我們的長期合作夥伴Hugues de The′及其團隊發布了報告，表明ATRA和ATO可以特異性靶向啟動白血病的細胞。與此同時，我們發現，ATRA主要解除轉錄抑製，而ATO調節蛋白網路，這兩方面的作用可以導致細胞周期停滯和細胞分化。引人矚目的交集就在於對PML-RARα蛋白的降解作用，ATRA靶向RARα，而ATO靶向PML。

受到這些發現的鼓舞，我們在2000年啟動了ATRA聯合ATO用於新診斷APL患者一線治療的臨床試驗。2004年，我們發現，接受聯合治療的20名患者，中位隨訪18個月，持續CR率是100%，而在接受ATRA或ATO單葯治療的對照組中，有一些患者複發。得到這樣的結果後，在接下來的5年中，我們把ATRA + ATO聯合治療擴大到所有新診斷的APL患者。2009年，我們報告了令人興奮的臨床隨訪結果：在達到CR的患者中，5年無複發生存率為94.8±2.5％，總生存率為97.4±1.8％。

隨後，我們的團隊又長官了一項包括535例新診斷的APL患者的多中心研究，發現APL患者的5年無病生存率可以超過90％。聯合靶向治療的驚人效果也被全世界的血液學家和腫瘤學家所證實，包括IIand長官的澳大利亞APML4 研究和Lo Coco教授長官的義大利/德國試驗，兩者均以ATRA + ATO為基礎治療APL，並取得了令人印象深刻的結果。

2014年，ATRA / ATO聯合靶向治療被NCCN推薦作為APL治療的首選。就在最近，義大利/德國研究組發現，低危和中危風險的APL患者不進行化療，也可以實現長期生存。在中國最新進行的APL2012試驗也觀察到相同的結果。

陳賽娟和陳竺在自己的實驗室裡

（圖片來源：Cell雜誌）

回顧科學生涯，我們從東西方智慧的融合中受益匪淺。一方面，中國哲學教導我們如何以辯證的方式思考，特別是當我們探索毒物的治療價值的時候。實踐「以毒攻毒」的想法似乎有些投機取巧，但如果找對方向，嚴謹仔細，你可能取得最令人振奮的成功——拯救生命。

另一方面，現代的分析思維和西方科學的訓練帶來越來越先進的技術力量，使我們能夠審視病魔的分子軌跡，實現對每一步試驗的有效預測，最終自信地擁抱積極的結果，取得突破性成就。確實，新近的系統生物學方法的應用，讓我們發現了成千上百個ATO起作用的靶蛋白，包括影響實體瘤發生的關鍵角色。我們樂觀地認為，「以毒攻毒」治療病魔的路線還很長，我們現在只是剛剛開始這場旅程。

文章來源：Zhu Chen, Sai-Juan Chen. Poisoning the Devil. Cell.2017;168(4):556-60.

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