關於抗癲癇藥物聯合治療，這些您需要掌握！

導讀

《TOP特約評論》欄目立足於癲癇領域前沿研究，並邀知名專家/一線臨床醫生分享精彩見解，旨在更好的傳遞癲癇領域最新學術動態、服務國內患者，助力領域發展。

本期《TOP特約評論》，我們邀請到了江門市中心醫院神經內科 陳克強醫生以及廣西醫科大學第一附屬醫院神經內科 余璐醫生，針對一項探討抗癲癇藥物聯合治療的文章進行點評。

TOP特約評論員

專家按姓氏拚音為序

對於癲癇患者，起始治療通常首選單葯治療，但當第一種抗癲癇藥物治療失敗時，可採用聯合治療。那麼，該如何選擇合理的聯合治療方案？

癲癇起始治療

單葯治療仍是癲癇起始治療的標準方案，起始治療藥物通常根據癲癇發作類型選擇，綜合考慮療效、安全性、耐受性、共患病，以及其他因素如性別、年齡、認知功能、以及治療的緊迫性等。約有50%的癲癇患者經第一種抗癲癇藥物治療可以實現無發作。

第一種藥物治療失敗，如何調整治療方案？

若第一種藥物治療失敗，首先需要明確是什麼原因導致治療失敗：

1. 以下情況選擇替換另一種抗癲癇藥物

? 正在使用的藥物具有特殊毒性或在低劑量時耐受性不佳

? 第一種藥物完全無效

? 依從性因素（單葯治療依從性更好）

? 由於存在其他疾病，患者已服用多種藥物

? 由於懷孕或具有懷孕潛能需要限制使用藥物的數目

? 治療費用限制（使用兩種藥物成本更高）

2. 以下情況選擇添加另一種抗癲癇藥物

? 第一種藥物有一定的療效且耐受性好，或者使用耐受劑量不能實現無發作

? 未有充分證據證實添加藥物單葯治療的療效

? 癲癇發作頻率或病情嚴重的患者，若停用第一種藥物複發風險高

合理聯合治療的原則是？

與起始治療類似，添加治療的藥物應對目前的癲癇發作類型有效，不能加重癲癇發作，具有良好的安全性和耐受性，並綜合考慮共患病、年齡、性別等因素進行選擇，同時還應考慮藥物代謝動力學和藥效學相互作用（包括與作用機制有關的藥效學相互作用）。

藥物代謝動力學相互作用常與對肝酶的誘導或抑製作用有關。酶誘導型抗癲癇藥物包括苯巴比妥、普米酮、苯妥英和卡馬西平。這些藥物能夠誘導多種P450酶，增加經酶代謝藥物的清除。

酶抑製劑會導致經酶代謝藥物清除率降低、半衰期延長。如丙戊酸能夠抑製苯巴比妥、卡馬西平、拉莫三嗪等藥物的代謝（表1）。

表1 常用抗癲癇藥物相互作用

合理的聯合治療時應避免不良藥物相互作用，尤其是使用酶誘導型AED會導致添加藥物（經肝臟代謝）療效降低，從而需要更多劑量。有的聯合治療方案還會導致毒性代謝物水準增加。例如，卡馬西平引起的不良反應與環氧化卡馬西平的水準有關，當卡馬西平與丙戊酸聯用時，會導致其水準增加。

藥效學相互作用常與藥物作用機制有關。抗癲癇藥物最常見的作用機制是阻斷鈉離子通道，包括苯妥英、卡馬西平、奧卡西平、拉科醯胺等。其他作用機制還有增加GABA水準、拮抗谷氨酸受體、作用於鈣離子通道等。此外，有些抗癲癇藥物具有多重作用機制，如托吡酯、丙戊酸、非爾氨脂、唑尼沙胺（表2）。

表2 常用抗癲癇藥物作用機制

聯合使用兩種不同作用機制的AEDs療效更佳。有研究顯示，第一種AED治療失敗後，選擇一種作用於鈉離子通道聯合多重作用機制（包括托吡酯、丙戊酸、加巴噴丁）的藥物無發作率更高（36% vs. 7%，P=0.05）。

相比而言，兩種相同作用機制的抗癲癇藥物聯合治療，會導致血葯濃度超過治療範圍，不良反應增加。例如，卡馬西平聯合拉莫三嗪治療會出現復視、頭暈。另有研究表明，與不同作用機制的聯合治療方案相比，使用相同作用機制（例如，兩種鈉離子通道阻滯劑或兩種增加GABA的藥物），停葯風險更高。

結論

合理的聯合治療最重要的原則是避免不良藥物代謝動力學和藥效學相互作用，最好採用不同作用機制的抗癲癇藥物。考慮到藥物毒性，應避免聯合使用兩種傳統鈉離子通道阻斷藥物。

醫脈通編譯自：Abou-Khalil B. Selecting Rational Drug Combinations in Epilepsy. CNS Drugs. 2017 Oct;31(10):835-844.

TOP特約評論

專家按姓氏首字母排序，排名不分先後

第一種抗癲癇藥物治療失敗後選擇聯合治療需要注意以下幾點：

1. 最重要的是儘可能明確藥物治療失敗原因，比如是否根據癲癇綜合征、癲癇發作類型選葯，藥物血葯濃度是否達標等；

2. 根據葯代動力學特點選用添加藥物，尤其注意對肝酶的誘導或抑製作用；

3. 選用不同作用機制的藥物聯合應用，托吡酯是廣譜抗癲癇藥物，對其他藥物代謝影響小，我會將它作為成人添加治療的優先考慮藥物。

專家簡介

陳克強，江門市中心醫院神經內科副主任醫師。擔任廣東醫學會神經病學分會神經病理學組成員、廣東省中西醫結合學會神經科專業委員會委員。擅長頭暈、癲癇疾病的規範診治，對癲癇、頭痛、眩暈等神經系統發作性疾病和腦血管疾病有較深入研究。主持科研項目4項，先後發表論文10餘篇。

癲癇是神經系統第二大疾病，影響全球約5000萬人，對患者、家庭和社會造成重大臨床負擔。

抗癲癇藥物單葯治療仍然是癲癇起始治療的標準方案。然而，2012年國際上發表的最新數據顯示，在新診斷的癲癇患者中，給予規範合理以及足夠療程的單葯治療後，僅有約62%的患者獲得發作控制，而兩種AEDs治療失敗則提示為藥物難治性癲癇。因此，如何合理的進行抗癲癇藥物聯合治療成為臨床實踐的重要內容。

本文較為全面和系統地總結了單葯治療失敗的判別、聯合治療的時機和合理聯合治療的原則，對臨床實踐起到很好的指導作用。

專家簡介

余璐，廣西醫科大學第一附屬醫院神經內科主任醫師。擔任中國抗癲癇協會青年委員會委員、中國睡眠研究會睡眠障礙專委會青年委員等。研究方向為癲癇學的臨床和基礎研究。主持國家自然基金項目、廣西科技廳及衛生廳科研課題多項，以第一作者身份在SCI及國內專業核心期刊發表論文十多篇。

特約評論內容僅代表專家個人觀點