肺癌患者如何選擇靶向葯，這一篇總結全了！

真的超全了！

來源丨環宇達康全球專家

前言

肺癌是我國癌症相關死亡率的主要原因，各地區男性肺癌發病率、死亡率均排名第一，而中部地地區男性肺癌年齡標化發病率、死亡率最高，這可能與我國男性較高的吸煙率有關。

目前肺癌經典的治療方案是基於腫瘤的組織學制定的以鉑類為基石的化療，但是，存活率仍然很低。隨著越來越多靶向藥物的出現，在攜帶突變肺癌患者的治療中，面對市場上眾多的靶向藥物，如何利用這些藥物制定出最佳方案，是所有臨床醫生面臨的共同挑戰，也成為研究領域的一大熱點。

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肺癌由兩種主要的組織學亞型組成：非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）。在過去的十年中，非小細胞肺癌可以在分子水準，包括 AKT1，ALK，BRAF，EGFR，HER2，KRAS，MEK1，MET，NRAS，PIK3CA，RET和ROS1等突變進一步定義。

其中，從不吸煙的人患EGFR，HER2，ALK，RET和ROS1突變的腺癌發生率最高，靶向藥物也是最多的。而肺鱗癌（SCC）的藥物較少，較新的藥物，如貝伐單抗和培美曲塞在SCC效果差，未被批準用於此類癌症。因此，轉移性SCC患者的治療選擇比非鱗狀NSCLC患者少。

根據有無基因突變篩選出適合進行靶向治療的患者；

根據已有的研究結果選擇一線、二線及三線治療；

對於突變陰性的患者，則篩選其PD-L1狀態以明確是否可行免疫治療。

表一：肺癌突變靶點頻率及靶向治療的可能性

肺癌一線治療四大方案

1. 有基因突變的：首選靶向治療（TKI）

2. PDL-1高表達（>50%）的：免疫療法PD-1（帕博利珠單抗）

3. 非鱗癌患者：

PD-1（帕博利珠單抗）聯合化療（培美曲塞、順鉑）

化療（紫杉醇、卡鉑、貝伐珠單抗）

4. 鱗癌：雙葯化療

肺癌一線維持治療四大方案

1. 有基因突變的：首選靶向治療（TKI）

3. 非鱗癌：貝伐珠單抗、帕博利珠單抗

4. 鱗癌：雙葯化療

肺癌二線治療三大方案

1. 對於EGFR靶點突變，但一代TKI耐葯後，有T790M突變的患者，可以選擇三代TKI：奧希替尼

2. 對於ALK靶點突變，一代TKI耐葯，又有腦轉移，可選擇ALK二代TKI：艾樂替尼

3. 雙葯化療

4. 免疫療法：阿特珠單抗、納武單抗

5. 如果PD-1陽性，可使用帕博利珠單抗

肺癌三線治療方案

單葯化療。

肺癌靶向治療方案

EGFR

EGFR（19DEL，L858R）：針對這兩種突變的肺癌患者，最新版NCCN指南推薦一代EGFR抑製劑吉非替尼，厄洛替尼和二代EGFR抑製劑阿法替尼一線治療。國產葯埃克替尼也在CSCO指南中推薦用於一線治療。

EGFR（G719X、S768I、L861Q）：針對這3種位點突變，推薦使用阿法替尼，但是，阿法替尼對存在T790M突變、20號外顯子插入突變的患者控制效果較差。除此，2018ASCO報導9291對於此類不常見突變療效也不錯，因此也可做選擇藥物。

EGFR 20 ins插入突變：多發生於亞裔、女性、非吸煙、腺癌人群。目前尚無批準的藥物，很多研究在開展，可參加的治療方案如下：

化療

阿法替尼和達可替尼

波奇替尼和TAK788（AP32788）

阿法替尼+西妥昔單抗

奧希替尼+西妥昔單抗

第一代EGFR抑製劑耐葯處理

EGFR 20外顯子T790M突變：使用三代TKI奧西替尼；

MET擴增：聯合克唑替尼治療；

轉變成小細胞肺癌：對此需聯合小細胞肺癌的化療方案進行治療，如EP方案。當然在沒有任何靶向藥物可選的情況下，轉歸化療是重要的方式。目前方案比較明確，不做贅述。

第三代EGFR抑製劑耐葯處理

1. 基因檢測後，當C797S突變是反式突變的話，可以奧西替尼聯合吉非替尼或厄洛替尼。如果C797S突變是順式突變，患者可以依據身體狀況，進行化療或者PD1/PDL1的免疫治療，也有試驗對順式突變患者進行西妥昔單抗聯合Brigatinib的治療嘗試。如果T790M突變丟失只存在C797S突變，此時單獨使用一代TKI藥物即可。

2. 基因檢測出現MET擴增，可以奧西替尼聯合克唑替尼/卡博替尼治療。

3.基因檢測HER2突變，可以選擇阿法替尼。HER2擴增，可以使用TDM1或拉帕替尼。

4. 基因檢測出RAS/BRAS突變，可以選擇奧西替尼聯合曲美替尼、舒尼替尼、索拉菲尼等。

5. 當檢測出來FGFR1突變時，奧西替尼聯合尼達尼布或德立替尼。

6.當檢測出Braf突變，可以使用奧西替尼聯合達拉菲尼。

7.當檢測出PI3CA突變，可以使用奧西替尼聯合mTOR抑製劑，如依維莫司等。

8.當病理檢測發現患者已經轉變為小細胞肺癌時，可以選擇奧西替尼聯合依託泊苷。除此，新的EGFR藥物如EAI045也在試驗進行中。

ALK基因融合突變

首選治療方案為克唑替尼，入腦性不強。如果出現耐葯，再考慮二代ALK抑製劑艾樂替尼或色瑞替尼或布加替尼（brigatinib）。

布加替尼是一種新型的ALK和EGFR雙重抑製劑，可強效抑製ALK的L1196M突變和EGFR的T790M突變。基於ALTA試驗，FDA批準布加替尼用於治療克唑替尼用藥期間進展或無法耐受克唑替尼的ALK陽性轉移性非小細胞肺癌患者。

勞拉替尼（Lorlatinib）是靶向ALK的第三代藥物，可抑製克唑替尼耐葯的9種突變，對二代TKI藥物耐葯後仍有較高的有效性。同時勞拉替尼也具有較強的血腦屏障透過能力，入腦效果較強，特別適合對其他ALK耐葯的晚期NSCLC患者。FDA已經授予勞拉替尼突破性療法的認定，用於治療先前接受過一種或多種ALK抑製劑的ALK陽性轉移性非小細胞肺癌患者。

ROS1融合基因突變

出現ROS1突變的患者，更多的是年輕的、非吸煙的肺癌患者，其中肺腺癌居多。治療ROS1融合的藥物有克唑替尼、色瑞替尼，卡博替尼，勞拉替尼，Entrectinib以及TPX005，以及DS-6051b。

MET基因突變

目前針對MET基因異常的藥物較多，克唑替尼及卡博替尼在臨床中應用比較普遍，除此Capmatinib(INC280)、Tepotinib、Onartuzumab (MetMAb)、Rilotumumab、Savolitinib等藥物也逐步進入II及III期臨床試驗。

HER2基因突變

HER2（ERBB2）突變： T-DM1、阿法替尼、曲妥珠單抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼。在肺癌的現行NCCN指南中，對於HER2突變的肺癌推薦以T-DM1為主。

BRAF基因突變

FDA獲批了達拉菲尼（150mg bid）聯合曲美替尼（2mg qd）的治療方案，有效率ORR是64%，疾病控制率DCR為72%，PFS為9.7個月。除此，達拉菲尼、威羅非尼單葯都用於BRAFV600E突變肺癌患者的治療，威羅菲尼單葯治療有效率ORR 42%，PFS是7.3個月。達拉菲尼單葯治療有效率ORR是33%，DCR是56%。

RET基因突變

NCCN指南建議凡德他尼和卡博替尼用於RET陽性的NSCLC患者。最近報導的RET抑製劑BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105在治療RET融合的NSCLC患者中效果也是非常不錯！

KRAS基因突變

MEK抑製劑曲美替尼聯合單葯化療治療KRAS突變肺癌

CDK4/6抑製劑Abemaciclib

免疫治療

近期臨床前試驗顯示阿法替尼通過ERRB2通路抑製KRAS突變引發的致癌活化，有潛在治療價值。

肺癌轉移患者的治療方案

對轉移性擴散的肺癌患者來說，全身治療將是核心。

歸結為：找到治療靶點的話，首要做的是對患者進行靶向治療。如果未找到治療靶點，對於目前來說，就按標準的含鉑化療方案和免疫檢查點抑製劑進行治療。已獲批的免疫檢查點抑製劑是帕博利珠單抗。

首選從靶向治療談起。針對EGFR，ALK和ROS1突變及BRAF，HER2和MET外顯子14突變，請查看上文總結的方案；

此外，根據腫瘤突變負擔（TMB）水準，可以考慮免疫療法。

如果患者的TMB較高（一般與PD-L1無關），患者應該先接受免疫治療。這種方法是受過多次測試的，臨床上採用ipilimumab和nivolumab的結合治療。

對於PD-L1較高（大於50％）的患者，或微衛星不穩定的患者，應該接受免疫檢查點阻斷劑治療，例如pembrolizumab。

如果沒有突變靶點，也沒有高TMB或高PD-L1，則選擇的治療方法是使用免疫檢查點阻滯劑聯合化療。截至目前，數據量最大且獲得正式批準的是pembrolizumab。

如果是腺癌，最好選擇培美曲塞，最好是順鉑和pembrolizumab合用。

如果患有鱗狀細胞癌，最好的治療方法是白蛋白紫杉醇與順鉑和pembrolizumab聯合治療。

對於小細胞肺癌，可選擇順鉑或卡鉑 - 依託泊苷和pembrolizumab的聯合治療。

以上是共識度最高的治療方法。小細胞肺癌領域的某些治療方法尚未得到明確批準，例如，對於TMB較高的患者，選用ipilimumab和nivolumab的聯合治療。

因此，前期基因檢測是絕對必要的。有助於選擇化療方案（這將是大多數患者的選擇）。還需要進行免疫組織化學研究來了解PD-L1水準等，當然，還要找到基因靶點，需要對靶標和TMB進行全面的分析。

現在，我們有很多的治療選擇。腫瘤學家可以更精準地選擇具有更好結果和更好耐受性的療法，對患者來說更是一件好事。