Nature：純度提高到80%！再生β細胞有望推進糖尿病細胞療法

1921年，加拿大外科醫生髮現了胰島素。僅僅6個月，胰島素便開始用於臨床挽救和延長了無數糖尿病患者的生命。這是醫學史上劃時代的里程碑事件。但是注射胰島素畢竟痛苦且麻煩，無法徹底解決糖尿病患者的痛苦。隨著技術的發展，對糖尿病的研究可謂是遍地開花。

Douglas Melton 圖片來源：HHMI

近日，由哈佛大學Douglas Melton實驗室領導的一組研究人員改進了將乾細胞轉化為產生胰島素的β細胞的實驗室過程，使用生物和物理分離方法來增加樣本中β細胞的比例。研究結果發表在《Nature》雜誌上，可能會用於改善1型糖尿病患者的β細胞移植。

DOI: 10.1038/s41586-019-1168-5

β細胞（亦稱胰島B細胞）是一種內分泌細胞，它的主要作用是能分泌胰島素起到調節血糖的作用。2014年， Douglas Melton的實驗室首次表明，乾細胞可以轉化為功能細胞，這為患者提供自身胰島素源邁出了一步。在最初的過程中，β細胞隻佔最終細胞混合物的30%。

細胞簇顯示較少的β細胞（粉紅色）。圖片來源：哈佛大學Melton實驗室

面對這一突破性的結果，研究人員並沒有沾沾自喜。該研究的主要作者Adrian Veres表示，「想要突破30%，需要真正了解其他70％的細胞。」

如今，藉助單細胞測序技術，培育出的β乾細胞純度能夠達到80%。哈佛乾細胞研究所的聯合主任Melton說：「單細胞測序和分子生物學能夠幫助我們對從乾細胞製造出的細胞種類進行辨別。」

雖然細胞都包含相同的一組基因，但細胞類型不同取決於哪些基因是活躍的或表達的。研究人員利用單細胞測序技術鑒定了成千上萬個單個細胞中表達的全部基因。然後再根據細胞的表達模式對細胞進行分組。

不出所料，其中一些細胞的基因表達模式與人類胰腺中產生激素的細胞相似，這些細胞包括製造胰高血糖素的α細胞和製造胰島素的β細胞。

研究小組還發現了一種只在β細胞上高表達的特殊蛋白質——CD49a。這一發現奠定了提純β細胞的前提。這種蛋白質可以說是一個「魚鉤」，將β細胞從混合物中「捕撈」出來。

有了第一步的分離，接下來的工作便是聚集β細胞。研究人員基於「產生激素的細胞彼此之間比不產生激素的細胞更容易相互吸引」的假設，合作開發富集β細胞的方法：將混合物中的所有細胞物理分離，然後讓它們重新聚集在一起。

改進了富含β細胞最終混合物的方法後，細胞簇顯示出更多的β細胞（粉紅色）。圖片來源：哈佛大學Melton實驗室

研究人員們首先使用了一種特殊的抗體，它的一端能結合CD49a，可以識別這些β細胞，而它的另一端則是藻紅蛋白（phycoerythrin ）。隨後，研究人員們再加入了一種能夠結合藻紅蛋白的微珠。在磁力的作用下，這些微珠開始聚集，並通過「藻紅蛋白 - CD49a抗體」，順利地把胰島β細胞給聚集起來。

這兩種方法將轉化乾細胞樣本中的β細胞純度從30%提高到80%。

當然，一味的追求高濃度β細胞顯然是不可取的，只有高濃度且能夠正常工作的β細胞才是我們想要的。因此，控制細胞在混合物中的比例是這項研究的關鍵發現。現在，研究人員可以專註於細胞類型的最佳混合。

也許這需要更多其他類型的細胞來幫助調節β細胞，這樣它們才能正常工作。研究人員也將致力於探究細胞之間的相互作用。

糖尿病細胞療法公司Semma Therapeutics的副總裁費利Felicia Pagliuca說:「當我們致力於將乾細胞衍生的β細胞植入患者體內時，更純凈的混合物意味著我們可以使用更小、侵入性更小的設備來輸送同樣數量的功能細胞。」

或許在不久的將來，這一糖尿病細胞療法也將造福於人類，讓糖尿病患者徹底告別注射器與藥物治療。

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參考資料：

[1] Research boosts the yield of insulin-producing cells for diabetes therapy

[2] Charting cellular identity during human in vitro β-cell differentiation, Nature, DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1168-5

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