前沿 |《自然》：糖尿病細胞療法要來了？哈佛研究突破β細胞再生一大瓶頸

▎學術經緯/報導

在日前最新上線的一批《自然》雜誌論文中，來自哈佛大學的一支團隊帶來了一個令人振奮的好結果——利用乾細胞培育和分離技術，他們成功獲得了大量能夠製造胰島素的胰島β細胞。這有望為糖尿病患者帶來全新的再生療法！

在這項研究中，科學家們針對的是1型糖尿病。由於目前還未知的原因，罹患1型糖尿病的患者，其胰島β細胞會被免疫系統所攻擊，導致胰臟無法順利製造胰島素，促生糖尿病癥狀。針對這一現象，科學家們正在嘗試體外培育胰島β細胞，以求為這些糖尿病患者帶來細胞再生療法。

哈佛大學的Douglas Melton教授就是這一領域的專家之一。2014年，他的團隊就在《細胞》雜誌上刊發了一項重磅研究——在合適的誘導條件下，乾細胞可以分化為具有功能性的胰島β細胞！這表明我們能夠讓患者細胞在體外培育條件下，讓屬於患者自身的細胞產生胰島素，用於治療糖尿病。

▲本研究的負責人Douglas Melton教授（圖片來源：HHMI）

但這一突破依舊有可以提高的餘地。科學家們指出，在分化出的大量細胞中，只有30%屬於胰島β細胞。「我們需要真正理解剩下70%的細胞是啥。」 Melton教授課題組的研究生Adrian Veres說道，他也是本篇《自然》論文的第一作者。

近年來，單細胞測序技術的蓬勃發展，讓我們得以了解大量細胞之間的異同。儘管由同一個來源分化出的細胞具有相同的基因組，但不同細胞所激活的基因各有不同，這也導致了細胞在形態和功能上的差異。而利用單細胞測序技術，我們能從成千上萬個細胞中找到具有類似表達模式的細胞「小團體」，從而更準確地將它們進行區分。

如預期一樣，研究人員們在分化得到的細胞中，找到了許多和正常胰臟細胞具有相似基因表達模式的細胞小團體。這些細胞包括製造胰高血糖素的α細胞和製造胰島素的β細胞。而進一步的分析還探明，在分化出的β細胞上，還高表達有一種叫做CD49a的特殊蛋白。利用這種蛋白，我們有望對「β細胞」進行富集，大大提高這些細胞的比例。

▲本研究對胰島β細胞的富集示意圖（圖片來源：《自然》）

這一設想很快在後續的研究中得到了驗證。研究人員們首先使用了一種特殊的抗體，它的一端能結合CD49a，可以識別這些β細胞，而它的另一端則是藻紅蛋白（phycoerythrin ）。隨後，研究人員們再加入了一種能夠結合藻紅蛋白的微珠。在磁力的作用下，這些微珠開始聚集，並通過「藻紅蛋白 - CD49a抗體」，順利地把胰島β細胞給聚集起來。

研究人員們指出，在這樣的富集後，乾細胞分化出的細胞裡，高達80%都是胰島β細胞！

與糖尿病細胞療法公司Semma Therapeutics合作，研究團隊們期望這一技術能儘快得到醫學轉化，造福患者。Semma公司在2017年曾獲得通和毓承參與的1.14億美元B輪融資，旨在為1型糖尿病帶來乾細胞療法。其細胞生物學研發副總裁稱，純度更高的細胞，能讓科學家們使用侵入性更小的設備來將細胞遞送到患者體內。

接下來，研究人員們將探究一個更為重要的問題——在這80%高純度的胰島β細胞之外，我們是否還需要其他細胞類型。「也許你需要更多其他細胞來調控β細胞，讓他們正常工作，」本文第一作者Adrian Veres說道：「我們將探索這些細胞類型是否會互相影響。」

我們期待在生物技術公司的助力下，這一技術能早日成為潛在的創新療法，為全球1型糖尿病患者帶來希望！

參考資料：

[1] Adrian Veres et al., (2019), Charting cellular identity during human in vitro β-cell differentiation, Nature,DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1168-5

[2] Advancing cell therapy for diabetes, Retrieved May 8, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-05/hu-act050719.php

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