通過藥物來直接靶向B肝病毒複製模板cccDNA，已經成為慢B肝研究領域長遠目標。最近，美國馬裡蘭大學醫學院將豬心髒成功地移植到患者體內，使用到了基因編輯技術，這項全球首例豬心髒移植也有賴於基因編輯這項技術。
B肝cccDNA抑製劑開發，可直接靶向cccDNA，當前潛在藥物僅有一種
一、豬心成功移植——歸功於基因編輯技術敲除排異基因
回顧以往想要攻克豬心移植到人體，就需要解決免疫排斥的問題。在最近這些成功案例中，科研人員使用基因編輯技術敲除了3個可能導致免疫排異的基因和1個會讓豬心髒繼續生長的基因，並植入了6個使豬心理想地適應人體免疫的基因，解決了免疫排異問題。
雖然，這項成功移植案例才剛過去一周，這名受試者的後續健康狀況尚有待進一步的觀察，但我們應當已對基因編輯技術產生了濃厚的興趣，這項技術在慢B肝 研究領域有哪些進展？還有哪些開發前景？
二、在慢B肝新藥開發中，基因編輯將有哪些貢獻？
帶著上述問題，我們聊聊cccDNA抑製劑，這是目前科研人員採用三種常規基因編輯技術包括鋅指核酸酶 (ZFN)、轉錄激活因子樣效應核酸酶 (TALEN) 和成簇的規則間隔短回文重複序列 (CRISPR/Cas9) ，來研究B肝藥物開發。
這項技術的特點是能夠直接作用cccDNA，可將其歸類為核酸內切酶，因此將採用上述醫藥技術開發出來的後續藥物統稱為cccDNA抑製劑。這三種常規的基因編輯技術是三種DNA切割酶模塊，可用於製造雙鏈斷裂 (DSB)。cccDNA是一種共價閉合環狀的雙鏈DNA，可以成為比較理想的靶標。這些製造雙鏈斷裂使用易出錯的非同源末端連接（NHEJ）途徑或無錯誤的同源重組途徑進行修複。
非同源末端連接的通路可能會產生具有插入、缺失、框內或移碼突變的無功能cccDNA。基於上述醫藥技術開發的化合物，都暫時處在早期研究階段。ZFN和TALEN這兩項我們暫且不提，先介紹CRISPR/Cas9。CRISPR/Cas9技術，是由2020年獲得諾貝爾化學獎的兩位女科學家發現的（法國科學家埃瑪紐埃爾·沙爾龐捷和美國科學家珍妮弗·杜德納），這也是一種全球最新的基因編輯技術。
目前，基於CRISPR/Cas9的候選藥物都還在臨床前廣泛評估中。它使用合成的單向導鏈RNA（sgRNA）在它針對的任何位點用其核酸酶Cas9來切割DNA。相比於以往的基因編輯方法ZFN和TALENS，CRISPR/Cas9在開發出更高功效的候選藥物方面具有潛力。
來自：Precision公司新藥研發管道，可見基因編輯候選藥物PBGENE-HBV
三、基因編輯特點：直接針對cccDNA，全球暫時只有一種候選藥物
cccDNA，它是B肝病毒複製的根，充當著新病毒粒子的模板。因此，從這個方向考慮，如果cccDNA的產生受到抑製，就可能為慢性B肝患者帶來新的治療選擇。一些小分子已經表現出能夠阻斷cccDNA形成或沉默cccDNA轉錄，其中就包含切割序列特異性DNA靶標和採用成簇規則間隔短回文重複系統（CRISPR/Cas9）來基因編輯。
小番健康結語：目前，採用基因編輯來直接靶向cccDNA的暫時只有候選藥物PBGENE-HBV。這是一款由Precision BioSciences公司使用ARCUS基因編輯平台開發的慢B肝在研新藥，正處在臨床前階段，預計在2024年提交新藥臨床試驗申請，就是有望於2024年啟動1期臨床研究。
這款在研B肝新藥主要表現在降解cccDNA方面具有潛力，正如，最近採用基因編輯來敲除排異基因的豬心髒成功移植案例，基因編輯技術用於開發cccDNA抑製劑還需要進一步觀察。返回搜狐，查看更多
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