Nature亮點丨慎用！糖皮質激素居然能促進乳腺癌轉移

撰文 | 雪月

責編 | 兮

不同於二甲雙胍能夠抑製腫瘤這樣令人興奮的發現，科學家們發現用來減輕腫瘤化療副作用的糖皮質激素居然能促進乳腺癌轉移！

近日來自瑞士巴塞爾大學和Friedrich Miescher研究所的Mohamed Bentires-Alj課題組在Nature上發表題為Glucocorticoids promote breast cancer metastasis的論文。文章發現糖皮質激素能夠激活腫瘤轉移灶的糖皮質激素受體，促進激酶ROR1的表達，促進腫瘤細胞遠端轉移，降低生存率。

體內糖皮質激素是由腎上腺皮質分泌的一種代謝調節激素。最初發現糖皮質激素具有調節糖類代謝作用而獲得命名，後陸續發現糖皮質激素也能夠調節脂肪和蛋白質等的合成與代謝。外源補充增加體內糖皮質激素濃度能夠產生抗炎和免疫抑製等作用。早在1996年有研究就發現乳腺癌患者的腎上腺更加活躍，乳腺癌轉移患者的糖皮質激素水準高於乳腺癌早期患者【1】。當時研究者認為發生這些現象的原因可能是由於乳腺癌患者處於應激狀態，循環系統中的腫瘤細胞和他莫昔芬的治療加劇了機體的應激反應。此後陸續有報導發現糖皮質激素與乳腺癌的關係【2】。在攝護腺癌的治療中，糖皮質激素受體能夠促進拮抗雄激素受體信號療法的治療抵抗【3】。目前臨床治療中，糖皮質激素廣泛用於緩解化療副作用以及晚期腫瘤的臨床癥狀。

腫瘤組織中細胞異質性是臨床治療的一大難點。腫瘤細胞經過各種壓力的選擇和適應後會發生遠端轉移。轉移灶和原位腫瘤會具有不一樣的特性，造成治療效果欠佳。本研究首先從腫瘤的異質性入手，利用17例PDX（Patient-Derived Xenografts）模型和乳腺癌細胞系異位種植方法獲得原位腫瘤和遠處轉移灶腫瘤組織。對各部分腫瘤樣品進行全基因組轉錄譜以及主成分分析發現，原位和轉移灶的不同主要集中在缺氧、代謝過程和mTOR通路。之後對樣本進行轉錄因子活性分析發現，在轉移灶中糖皮質激素受體的活性明顯升高。檢測發現腫瘤轉移患者血清中糖皮質激素含量明顯高於同樣年齡的健康女性和無轉移的乳腺癌患者，而且增加的糖皮質激素不是來源於腫瘤本身。文章進一步闡明，糖皮質激素促進腫瘤細胞的定植從而促進乳腺癌轉移，並且這一過程是糖皮質激素受體依賴的。

對照組腫瘤細胞和糖皮質激素受體沉默組細胞的全蛋白組分析發現糖皮質激素受體激活的細胞中437種蛋白上調，472種蛋白表達下調。上調的蛋白主要集中在上皮間充質轉換，葡萄糖等代謝和細胞骨架重拍等生物學過程中。進一步分析發現上調的蛋白中包括63種激酶，其中包括酪氨酸激酶樣孤兒受體1(ROR1)。在轉移灶中ROR1的表達明顯高於對應的原位腫瘤中。ROR1的表達水準與乳腺癌遠處轉移發生率呈正相關。糖皮質激素受體的沉默能夠抑製ROR1的表達。ROR1的沉默表達能夠抑製乳腺癌的轉移，減少實驗中小鼠死亡率。這也表明糖皮質激素能夠通過ROR1促進乳腺癌轉移。

這篇報導也提示在其它類型的腫瘤中也需要評估糖皮質激素對於轉移和治療的影響。臨床中在給予腫瘤患者糖皮質激素時也需斟酌再三。

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製版人：子陽

參考文獻

1 van der Pompe G, Antoni MH, Heijnen CJ. Elevated basal cortisol levels and attenuated ACTH and cortisol responses to a behavioral challenge in women with metastatic breast cancer. Psychoneuroendocrinology 1996; 21:361-374.

2 West DC, Kocherginsky M, Tonsing-Carter EY et al. Discovery of a Glucocorticoid Receptor (GR) Activity Signature Using Selective GR Antagonism in ER-Negative Breast Cancer. Clinical cancer research 2018; 24:3433-3446.

3 Arora VK, Schenkein E, Murali R et al. Glucocorticoid receptor confers resistance to antiandrogens by bypassing androgen receptor blockade. Cell 2013; 155:1309-1322.

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