二甲雙胍的抗癌機密？「餓死」癌細胞的關鍵在於天冬氨酸

從活生物體中取出腫瘤細胞在培養皿中培養，它們會比以前繁殖得更快,產生這種結果的原因一直未知。現在，麻省理工學院的一組研究人員提出，活生物體的生長限制可能由細胞的生長環境導致。更具體地說，他們發現，在限制氧氣的情況下，天冬氨酸是癌細胞增殖所需的關鍵營養素。

This osteosarcoma cell appears with DNA in blue, mitochondria in yellow, and actin filaments in purple. Credit: Dylan Burnette and Jennifer Lippincott-Schwartz / Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health

在這項研究中，科學家們通過從不同的組織類型中提取癌細胞，並利用編碼豚鼠酶的基因將一種更豐富的底物轉化為天冬氨酸。結果發現，培養皿中的癌細胞沒有受到影響，但是，當這一批細胞被植入小鼠體內後，腫瘤生長速度比以前更快。進一步地，研究人員增加細胞的天冬氨酸供應，並成功加速了（癌細胞在）生物體內的增殖。

這項研究於6月25日發表在Nature Cell Biology雜誌上，麻省理工學院范德海登實驗室的Lucas Sullivan為該研究第一作者兼通訊作者。

天冬氨酸的製備

分離一個可能影響機體內腫瘤生長的單一因素是一件棘手的事情。2015年，研究生Dan Gui與Sullivan教授提出了一個頗具爭議的問題：為什麼細胞需要通過細胞呼吸消耗氧氣才能增殖呢？

這是一個相當反直覺的問題，因為一些科學文獻的結論已指出：生物體內的癌細胞不能像在培養皿中那樣獲得足夠的氧氣，因此不能依靠氧氣產生足夠的能量來分裂。相反，它們會轉變成一個不需要氧氣的發酵過程。但Sullivan和Dan Gui指出，癌細胞之所以依賴氧氣，還有另一個原因：產生天冬氨酸作為副產品。

他們很快證實，天冬氨酸實際在控制癌細胞增殖速度方面發揮了關鍵作用。在一年後的另一項研究中，Sullivan和Dan Gui指出，已知抑製線粒體的抗糖尿病藥物二甲雙胍減緩了腫瘤生長並降低了體內細胞中天冬氨酸的水準。由於線粒體是細胞呼吸的關鍵，Sullivan推斷，在已經缺氧的腫瘤環境中阻斷線粒體的功能可能會使癌細胞更容易受到呼吸的進一步抑製，這可以解釋為什麼二甲雙胍似乎對腫瘤生長有強烈的影響。

天冬氨酸是我們血液中濃度最低的氨基酸之一，除非存在一種罕見的蛋白質轉運體，否則無法進入我們的細胞。因此，天冬氨酸很難從外界獲得，即使在富氧環境下也是一樣。

細胞獲得天冬氨酸最簡單的方法就是直接從內部生成，即分解另一種叫做天冬醯胺（asparagine）的氨基酸來產生天冬氨酸。然而，很少有已知的哺乳動物能夠從天冬醯胺中產生天冬氨酸的酶，其中包括豚鼠。

豚鼠天冬醯胺酶的發現

20世紀50年代，一位名叫John Kidd的研究人員有了意外發現。他用各種動物——兔子、馬、豚鼠等的血清給身患癌症的小鼠注射，發現光是豚鼠的血清就能縮小鼠的腫瘤。直到幾年後，科學家才知道，這種豚鼠血液中的酶，叫做豚鼠天冬醯胺酶1 (gpASNase1 )，具有抗腫瘤作用。今天，我們已經知道了許多具有相似酶的簡單生物，包括細菌和斑馬魚。而細菌的天冬醯胺酶（bacterial asparaginase）已被認為是治療急性淋巴細胞白血病的藥物。

由於豚鼠是哺乳動物，具有與我們相似的代謝，因此麻省理工學院的研究人員決定使用gpASNase1來提高四種不同腫瘤中的天冬氨酸水準，並觀察腫瘤是否會生長得更快。結果證明，結腸癌細胞、骨肉瘤細胞和小鼠胰腺癌細胞分裂比以前更快，但是人類胰腺癌細胞繼續以正常的速度增殖。

Sullivan解釋說：「這是一個相對較小的樣本，並不是身體的每一個細胞都像其他細胞一樣對天冬氨酸敏感。獲取天冬氨酸可能只是部分癌症的代謝限制（a metabolic limitation），因為天冬氨酸可以通過多種不同途徑產生，而非僅僅通過天冬醯胺的轉化。」

當研究人員試圖用抗糖尿病的二甲雙胍減緩腫瘤生長時，表達gpASNase1的細胞沒有受到影響，這證實了Sullivan先前的懷疑，即二甲雙胍通過阻止細胞呼吸和抑製天冬氨酸的產生而特異性減緩腫瘤生長。

「我們最初發現二甲雙胍與細胞增殖有關是非常意外的，但這些最新的結果已經給出了清楚的證據。它們顯示天冬氨酸水準的降低也降低了一些腫瘤的生長。下一步是確定是否有其他方法來靶向某些組織中天冬氨酸的合成，改進我們目前的治療方法。"Sullivan說。

重要意義

這些發現表明，針對腫瘤的一種手段是阻止腫瘤獲取或產生天冬氨酸等營養物質來製造新細胞。

該研究的通訊作者之一Matthew Vander Heiden認為：「這項研究讓我們開始認識到，了解某些癌症患者會對哪些治療做出反應可能取決於基因突變以外的因素。要真正了解癌症全貌，我們還要考慮腫瘤位置、營養物的可用性及生存環境等。」

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