CHESS之聲丨門靜脈高壓1903月評

各位專家同道好，在本期門靜脈高壓1903月評中，我們將分享19年02月期間PubMed發表的門靜脈高壓診療領域文獻共7篇（診斷監測5篇、多學科治療2篇）。

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本期CHESS特邀月評專家：中國科學院分子影像重點實驗室董迪副研究員、山東省立醫院感染性疾病科李婕副主任醫師、雲南省第一人民醫院肝膽外科晉雲副主任醫師。

1、血氨在肝硬化患者預後中的作用

Shalimar, Sheikh MF, Mookerjee RP, et al. Prognostic Role of Ammo年 in Cirrhotic Patients. Hepatology. 2019

血氨是肝性腦病（HE）發病的核心機制，但其在肝硬化急性失代償患者預後中的作用尚不清楚。來自印度的Shalimar等人的研究則探討了氨水準與HE嚴重程度、器官功能障礙和短期死亡率之間的關係，相關內容發表在Hepatology雜誌上。

該前瞻性研究共納入了兩個機構的498名肝硬化患者。測量患者入院時的血氨水準，並使用慢性肝功能衰竭-序貫器官衰竭評估標準來確定器官衰竭的存在，確定28天的患者存活率，採用受試者-操作者特徵分析確定血氨的截斷值，並使用Cox比例風險回歸模型進行多變數分析。

結果顯示，患者的28天死亡率為43.4%。血氨與HE的嚴重程度相關（P<0.001），在死亡人群中明顯更高（93 [73-121] vs. 67 [55-89] μmol/L，P<0.001）並且是28天死亡率的獨立預測因子（HR 1.009，P<0.001）。當血氨水準為79.5 μmol/L時，預測28天死亡率的敏感性和特異性分別為68.1%和67.4%。血氨水準≥79.5 μmol/L與器官衰竭頻率較高有關（肝[P=0.004]，凝血[P<0.001]，腎[P=0.004]和呼吸[P <0.001]）。第5天基線氨改善差與高死亡率（70.6%）相關。

因此，血氨水準不僅與HE的嚴重程度相關，而且與其他器官的衰竭相關，並且是患者死亡率的獨立危險因素。血氨水準改善缺乏與高死亡風險相關，可能是重要的生物標誌物和治療靶點。

簡評丨祁小龍

CHESS 研究組

血氨可預測肝硬化患者肝性腦病的發生風險和程度，其濃度增高提示了門體分流的發生，因此嚴重的門靜脈高壓會導致更高的血氨與更差的預後。在慢加急性肝衰竭中，發生肝性腦病的患者往往具有更高水準的血氨，如果降氨治療失敗，則會增加此類患者的死亡風險。高血氨症可誘導肝臟損傷、免疫功能障礙和肝星狀細胞激活。此外，血氨對肌抑製素有重要調節作用，高血氨是肌肉減少症的主要病因，而肌肉減少症被認為是肝硬化患者死亡的獨立預測因素。

本研究納入的肝硬化患者大多伴有慢加急性肝衰竭，這說明血氨水準不僅與肝性腦病的嚴重程度相關，也與肝硬化患者的器官衰竭（肝、腎、呼吸等）緊密相關。數據結果表明，血氨濃度≥79.5 μmol/L可作為預後的判定閾值。此外，血氨也是本隊列人群28天死亡率的獨立危險因素。由於血氨的降低與預後的改善直接相關，這提示其可作為治療肝性腦病和器官衰竭的潛在靶點。我們也期待進一步靶向血氨的研究能夠最終改善患者的生存。

在臨床實踐中，血氨的標準化檢測需要特彆強調：檢測前應禁食、禁煙且禁劇烈運動；此外，血標本久置會造成紅細胞產生並釋放大量血氨，導致檢測結果急劇增高。因此，臨床操作中要特別注意在標本採集後應立即送檢，建議30 min內完成血氨檢測。

2、無創預測卡維地洛對肝硬化食管靜脈曲張的預防性治療作用

Hwi Young Kim, Young Ho So, Won Kim, et al. Noninvasive Response Prediction in Prophylactic Carvedilol Therapy for Cirrhotic Patients with Esophageal Varices. J Hepatol. 2019

非選擇性β受體阻滯劑（NSBBs）是肝硬化患者食管靜脈曲張破裂出血的主要預防措施。近日，Hwi Young Kim等人探討了門靜脈高壓的非侵入性方法是否與肝硬化食管靜脈曲張患者的NSBBs血流動力學反應相關，相關內容發表在Journal of Hepatology雜誌上。

在該項前瞻性隊列研究中，有106例肝硬化高危食管靜脈曲張患者接受了卡維地洛預防治療，並在開始和結束時進行了HVPG檢測，肝硬度（LS）和脾硬度（SS）的測量使用聲異塵餘生力脈衝成像。最後建立血流動力學反應的預測模型，並在驗證隊列中外部驗證（63名患者）。

結果顯示，研究組中的59名患者（55.7%）和驗證組中的33名患者（52.4%）出現血流動力學反應。多變數logistic回歸分析發現ΔSS是血流動力學反應的唯一顯著預測因子（優勢比0.039，95%CI：0.008-0.135，P<0.0001）。響應預測模型｛ModelΔSS=0.0490-2.8345×ΔSS，得分=（exp [ModelΔSS]）/（1 + exp [ModelΔSS]）｝顯示出良好的預測性能（ROC曲線下面積[AUC]=0.803）。使用相同的閾值（AUC=0.848），驗證集中模型ΔSS的預測性能得到改善。

因此，基於SS動態變化的新模型在預測高風險食管靜脈曲張患者對使用NSBBs預防的血流動力學反應方面表現出良好的性能。

簡評丨李捷

山東省立醫院感染性疾病科

肝硬化和靜脈曲張高危患者使用非選擇性β受體阻滯劑（NSBBs）可以有效地預防靜脈曲張出血。通過使用NSBBs降低患者肝靜脈壓力梯度（HVPG）可降低靜脈曲張出血和腹水的風險，改善細菌移位和預防自發性細菌性腹膜炎的發生，對於提高患者生存率有積極的影響。然而，由於HVPG測量是一種侵入性檢查，使得臨床上很難常規測量接受預防性NSBBs治療的肝硬化患者的HVPG。因此，尋找臨床門靜脈高壓無創診斷的方法顯得尤為重要。

與肝硬度相似，脾臟硬度（SS）同樣可以預測肝硬化患者門靜脈高壓的發生。然而，使用瞬時彈性成像（TE）測量SS需要額外的超聲檢查，且其測量的可行性很大程度上取決於脾臟的大小，脾臟的大小限制了它的廣泛適用性。而利用新型剪切波彈性成像技術--聲異塵餘生力脈衝（ARFI）成像測量SS，在預測門靜脈高壓方面顯示出TE相似的精度。

來自韓國的研究通過106例建模隊列中接受卡維地洛預防的食管靜脈曲張高危的肝硬化患者，利用ARFI技術測量SS。結果表明SS是血流動力學反應的唯一顯著預測因子，利用SS建立的血流動力學反應的預測模型，在63例驗證隊列中表現出良好的預測性能。然而，使用ARFI測量SS完全替代HVPG測量，用於預測NSBB治療反應，還需要進一步開展包括各種病因、治療環境、類型和NSBBs劑量等不同臨床情況的實驗研究。

3、一種影響CT放射組學多中心效應的補償方法驗證

Fanny Orlhac, Frédérique Frouin, Christophe Nioche, et al. Validation of A Method to Compensate Multicenter Effects Affecting CT Radiomics. Radiology .2019

放射組學要比視覺評估更精確，可以更準確地從醫學圖像中提取特徵。然而，放射組學特徵受到CT掃描參數（例如重建內核或截面厚度）的影響，從而掩蓋了潛在的生物學上的重要紋理特徵。近日，Fanny Orlhac等人探索了一種對不同CT掃描方案引起的放射組學特徵值變化的校正補償方法，相關內容發表在Radiology雜誌上。

該研究回顧分析了使用不同的CT方案包括10個不同模式數據的74名患者。其中隊列1中包含2013年9月至10月間的42名患者（19名男性，平均年齡60.4歲），隊列2中包含2007年1月至9月間的32名患者（16名男性，平均年齡62.1歲）。對於任何放射組學特徵，補償方法確定了特定於協議的轉換，以在一個沒有協議影響的公共空間中表示所有數據。採用弗裡德曼檢驗對補償前後方案間的統計分布差異進行評估。對模型數據進行主成分分析，以評估在補償後區分紋理圖案模式的能力。

結果顯示，在模擬數據中，所有影像特徵和紋理模式的統計分布在不同方案間存在差異（P<0.05）。補償後，協議效果差異不明顯（P>0.05）。主成分分析表明，與補償前觀察到的不同，每個紋理圖案不再顯示為對應於不同成像協議的不同聚類。與補償後的30%（10個特徵中的3個）和15%（89個特徵中的13個）相比，掃描效果的校正在患者數據中得到證實，100%（隊列1的10個特徵中的10個）和98%（隊列2的89個特徵中的87個）。

因此，該圖像補償方法成功地重新調整了從不同CT成像協議計算的特徵分布，有可能促進多中心放射組學研究。

簡評丨董迪

中國科學院分子影像重點實驗室

近年來，新興的影像組學（Radiomics）技術受到腫瘤領域和醫學影像領域的廣泛關注。影像組學通過提取大量的醫學圖像特徵實現對疾病的量化描述，並通過計算機建模輔助疾病的診斷、療效評估和預後預測。隨著影像組學研究的深入，其存在的問題也逐漸暴露出來，特別是在多中心研究中，影像採集設備掃描參數的不同會對關鍵特徵產生很大影響，進而降低影像組學模型的泛化性，這些掃描參數包括機型、層厚、場強等。

為了消除掃描參數的影響，該研究提出了一種補償方法，對受不同CT掃描參數影響的特徵進行糾正或補償，以減少不同掃描參數對特徵的影響。該研究收集了兩批數據集，其中每位患者都有使用不同掃描參數或者重建參數得到的多個CT影像數據，該研究利用相同方法對患者的多個CT影像提取組學特徵，並使用一個名為ComBat的工具包將所有特徵映射到一個不受掃描參數影響的特徵空間，研究結果顯示該映射方法可有效減少不同掃描參數帶來的影像組學特徵的統計學差異。

該研究針對影像組學的固有缺陷開展研究工作，通過巧妙的設計利用補償的思路降低了影像組學特徵對掃描參數的依賴，這對於影像組學的多中心推廣有很大的借鑒意義。

4、經肝臟/脾臟硬度分層的靜脈曲張篩查後肝硬化患者靜脈曲張出血的風險較低

Grace Lai-Hung Wong, Lilian Yan Liang, Raymond Kwok, et al. Low risk of variceal bleeding in cirrhotic patients after variceal screening stratified by liver/spleen stiffness. Hepatology. 2019

來自我國香港的Grace Lai-Hung Wong等人在之前的研究中證實了基於肝臟和脾臟硬度測量（LSSM）的靜脈曲張篩查策略與內鏡篩查相比可能具有非劣效性。近日，該研究團隊在Hepatology雜誌上發表了關於該試驗中招募的患者的靜脈曲張出血和其他肝臟事件的長期結果。

該項非劣效性、開放標籤、隨機對照（NCT02024347）的前瞻性隨訪研究共招募了2013年10月至2016年6月期間的548名具有肝硬化放射學證據和代償性肝功能的慢性肝病患者。研究的主要終點為上消化道內鏡證實的靜脈曲張破裂出血，這些患者被隨機分配至LSSM組（n=274）和常規組（n=274）。

結果顯示，兩個研究組中的患者主要由病毒性肝炎相關性肝硬化（85%）的中年男性（平均年齡59歲，男性68.9%）構成，其中LSSM組有127名（46.4%）患者，常規組中有263名患者（96.0%）。在41.3±12.6個月的隨訪期間，LSSM組中有12/274名患者（4.4%），常規組中有11/274名患者（4.0%）發生靜脈曲張破裂出血（對數秩檢驗P=0.724）。兩組患者中肝臟事件發生率相似（P=0.327）。

與內鏡篩查相比，接受LSSM指導的靜脈曲張篩查的肝硬化患者在未來發生靜脈曲張破裂出血的風險同樣較低。因此，肝硬化患者可首先測量LSSM，如此能減少50%的內窺鏡檢查需求。

簡評丨李婕

山東省立醫院感染性疾病科

靜脈曲張出血是肝硬化患者最常見，且最有可能危及生命的併發症之一。瞬時彈性成像法測量的肝臟硬度值（LSM）可準確預測肝硬化患者發生門靜脈高壓和靜脈曲張的風險。因此，最新的Baveno VI共識建議，在LSM>20 kpa和/或血小板計數低於150x109的血小板減少症患者可不必行內鏡篩查。除此之外，脾臟硬度（SSM）同樣可以準確預測肝硬化患者的門靜脈高壓和食管靜脈曲張。SSM Cutoff 值<41.3 kpa對於排除靜脈曲張的診斷敏感性高達98%。如果將兩者組合應用（LSM>27.3 kpa和SSM> 40.8 kpa），對於預測食管靜脈曲張具有很好的敏感性和特異性。

來自香港中文大學的Vincent WS Wong教授的團隊之前已報導，在臨床上靜脈曲張顯著的肝硬化患者中，以肝脾硬度測量為指導的靜脈曲張篩查策略與常規的內鏡篩查相比，並不存在劣勢。本研究進一步對前期納入的548例患者進行長期前瞻性隨訪，觀察患者的長期預後。結果表明，兩組患者平均隨訪41.3個月後，LSSM組和常規組的靜脈曲張出血和肝臟事件的發生率相似。

在最初的研究中，與常規組相比，LSSM組患者中診斷為明顯靜脈曲張的人數較少，但現在長期隨訪證實，這種新方法診斷的患者中並未發現更多的靜脈曲張。研究結果表明，LSSM方法診斷為靜脈曲張的低風險的患者3年內靜脈曲張出血的發生風險小於1%，與Baveno VI共識診斷的低風險組患者靜脈曲張出血的發生風險相當（<1.7%）。因此，研究者建議肝硬化患者可先進行LSM和SSM檢查，以便進行靜脈曲張篩查。這種方法可能會減少近50%的患者內窺鏡檢查，不僅提高了患者的依從率，而且具有很強的臨床適用性。

5、肝癌合併門靜脈高壓患者的脾切除治療療效：一項回顧性研究

Pei Y, Chai S, Zhang Y, et al. Benefits of Splenectomy and Curative Treatments for Patients with Hepatocellular Carcinoma and Portal Hypertension: a Retrospective Study. J Gastrointest Surg. 2019

近日，來自武漢同濟醫院的Pei Y等人探討了脾切除術聯合肝癌切除或局部消融術治療肝細胞癌合併門靜脈高壓的療效，相關研究內容發表在Journal of Gastrointestinal Surgery雜誌上。

該研究回顧性分析239例接受脾切除聯合肝切除或局部消融的肝細胞癌合併門靜脈高壓患者的相關臨床資料。評估了圍手術期的併發症和患者生存結局，並根據Child評分評估患者術後1年的肝功能狀況。

結果發現，肝切除術後肝功能衰竭率和30天死亡率分別為3.3%和2.1%。Child A級患者的1年、3年和5年總生存率分別為95.1%、73%和47.5%，Child B級患者分別為92.2%、51.2%和19.8%。Child評分分別為5、6、7、8和9的患者的中位生存時間分別為61.5、51.3、44.8、33.7和23.4個月。

多變數分析提示，腫瘤大小、腫瘤數量、肝切除術後肝功能衰竭和Child評分是影響患者總生存率的獨立危險因素。脾切除術後1年，術前肝功能為Child B級的101例患者中有98例（97%）患者的肝功能恢復到Child A級。

因此，肝細胞癌合併門靜脈高壓患者可以從脾切除術的聯合治療中獲益，尤其是Child評分為5、6和7的患者。術前Child B級患者脾切除術後1年的肝功能得到明顯改善。

簡評丨晉雲

雲南省第一人民醫院肝膽外科

我國是肝癌大國，世界50%以上的肝癌患者在中國，而且我國的肝癌患者80%以上合併有不同程度的肝硬化。手術切除是可能根治原發性肝癌的唯一有效方法。但由於絕大部分的原發性肝癌患者是在肝硬化基礎上發生的，肝臟耐受和再生能力差，很多患者難以耐受根治性手術切除。確診時僅有30%左右的原發性肝癌患者有手術切除機會，因此治癒率和總的生存率均非常低。

本回顧性研究顯示，根治性切除肝臟腫瘤並聯合脾臟切除可使Child B級的肝細胞癌合併門靜脈高壓脾亢的患者獲益，患者術後肝功能顯著改善，短期預後明顯提高。這為擴大肝癌合併門靜脈高壓患者的手術適應證提供了理論依據。此外，若能延長隨訪時間，獲得長期預後的臨床相關資料，將使本研究結果更有說服力。

6、基於機器學習的高風險食管靜脈曲張篩查評分系統的開發與驗證

Tien Dong, Amir Kalani,Elizabeth Aby, et al. Machine Learning-based Development and Validation of a Scoring System for Screening High Risk Esophageal Varices. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2019

在通過食管胃十二指腸鏡檢查（EGD）篩查食管靜脈曲張（EV）的肝硬化患者中，部分人群並沒有發現或只有很小的EV，所以EV的內窺鏡篩查很可能增加了患者風險和醫療成本。Tien Dong等人根據患者現有的數據開發並驗證了一個可以識別需要治療的靜脈曲張（VNT）患者的評分系統，可以幫助VNT風險較低的患者避免不必要的EGD，相關結果發表在Clinical Gastroenterology and Hepatology雜誌。

該研究收集了2016年1月至2017年12月間接受EGD篩查的238名肝硬化患者的數據（訓練隊列），包括患者性別、年齡、種族、血小板計數、血紅蛋白水準、血鈉、天冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶、總膽紅素、國際標準化比率、白蛋白、尿素氮和肌酐，以及肝硬化的病因、腹水的存在和肝性腦病的存在。

研究者採用隨機森林演算法來明確與出現EV和VNT顯著相關顯著相關的因素，建立評分系統，並在2018年1月至2018年12月接受EGD篩查的109名患者（驗證隊列）中測試EVendo評分的準確性。

結果，研究者根據患者的天冬氨酸氨基轉移酶水準、血小板計數、尿素氮、血紅蛋白和腹水存在，開發了一種可識別EV和VNT患者的演算法，稱為EVendo評分。該評分系統在確定訓練組中EV患者的AUROC為0.84，驗證組中EV患者的AUROC為0.82，Child-Turcotte-Pugh A級（n=235）患者EV的AUROC為0.81。該系統在訓練組中識別VNT患者的AUROC為0.74，驗證組中VNT的AUROC為0.75，Child-Turcotte-Pugh A級患者VNT的AUROC為0.75。

該評分系統可使30.5%的患者（EVendo評分低於3.90）免於EGD，VNT遺漏風險僅為2.8%；40%的Child-Turcotte-Pugh A級肝硬化患者（EVendo評分低於3.90）可免於EGD，VNT遺漏風險僅為1.1%。

簡評丨董迪

中國科學院分子影像重點實驗室

臨床上通常用胃鏡檢測食管靜脈曲張來篩查肝硬化，但是有些肝硬化患者食管靜脈曲張不明顯或者沒有曲張，這樣的患者非常容易被胃鏡漏診而延誤治療。

該研究構建了一個基於機器學習的無創方法預測需要進行乾預的高危食管靜脈曲張患者，作者納入美國3個中心已確診肝硬化的238名患者的臨床信息和生化指標，基於機器學習方法構建了定量模型來預測高危靜脈曲張，其發現腹水、血紅蛋白、血小板計數、AST、INR等幾個易於獲取的臨床指標均有較好的預測效果，構建的預測模型在109名前瞻性收集的患者數據集上也有較好的驗證效果。該研究為高危食管靜脈曲張提供了一個無創的預測手段，可以輔助醫生進行篩查，並避免因胃鏡漏診造成的延誤治療，具有顯著的臨床意義。

該研究儘管在300多例患者上取得了較好的驗證效果，但數據規模仍然相對較小，後續需要更大規模數據集的驗證。此外，該研究針對美國人群，在亞洲人群中的效果還有待驗證。

7、急性胰腺炎的原發性門靜脈高壓的磁共振成像研究

Xie CL, Wu CQ, Chen Y, et al. Sinistral Portal Hypertension in Acute Pancreatitis: A Magnetic Resonance Imaging Study. Pancreas. 2019

近日，來自我國的Xie CL等人探討了急性胰腺炎（AP）患者中原發性門靜脈高壓症（SPH）的患病率、特徵及其與AP嚴重程度的相關性，結果顯示：AP患者中較少出現SPH，男性患者發生SPH的風險較高，SPH的發生與胰腺炎的局部情況密切，相關內容發表在Pancreas雜誌。

該研究回顧性分析了633例進行過磁共振成像（MRI）檢查的AP患者。通過患者的臨床表現、實驗室檢查和MRI確定SPH；通過T1加權成像，T2加權成像和動態增強MRI評估靜脈系統和胰腺炎；並收集所有患者的人口統計學、病因學、器官衰竭、MR嚴重程度指數和臨床結局的相關數據。

結果，21例患者檢出SPH（3.3%，21/633）。合併SPH的患者與無SPH患者間的器官衰竭發生無統計學差異（P>0.05）。男性和女性中SPH的患病率為5.1%（17/336）和1.3%（4/297）（χ= 6.775，P=0.009），水腫和壞死性AP中的患病率為0.4%（2/510）和15.5%（19/123）（χ=65.413，P=0.000）；根據MR嚴重程度指數，輕度、中度和重度AP中的患病率分別為0.6%（2/334）、2.9%（8/276）和47.8%（11/23）（χ=55.977，P=0.000）。

簡評丨晉雲

雲南省第一人民醫院肝膽外科

原發性門靜脈高壓（sinistral portal hypertension, SPH）是一種罕見的臨床綜合征，也稱為左側、階段性、局部、區域性、間隔性或脾源性門靜脈高壓。它是一種肝外門靜脈高壓的形式，可完全治癒，表現為肝功能正常、孤立的胃靜脈曲張(合併/不合併食道靜脈曲張)、有/無脾腫大。孤立的脾靜脈血栓形成/梗阻是SPH的主要原因，而胰腺癌和慢性/急性胰腺炎是孤立性脾靜脈血栓形成/阻塞的最常見原因。

SPH患者存在因胃靜脈曲張而導致胃腸道出血的風險，一旦發生病情危重甚至是致命的。因此早診斷和識別SPH至關重要。在臨床實踐中，診斷SPH主要根據臨床表現、實驗室檢查和影像學評估，其中影像學在評價SPH的發病原因和預後中發揮了重要的作用。

本研究探討了SPH發病情況以及磁共振成像在評價SPH中的作用。結果表明急性胰腺炎（acute pancreatitis, AP）患者很少發生SPH，男性AP患者的SPH發生率高於女性患者，而且SPH發生與AP的局部情況顯著相關。這與既往認為的AP是SPH發生的常見原因存在差異。研究結果加深了人們對SPH疾病的認識，而且磁共振成像能較好地識別AP嚴重性，這對早診斷、早治療以減少SPH導致的胃腸道出血有積極的臨床指導作用。