【指南速覽】腫瘤化療所致血小板減少症診療中國專家共識(2018版)

為提高腫瘤化療所致血小板減少症(chemotherapy induced thrombocytopenia, CIT)的診治水準，促進促血小板生長因子在實體瘤領域的合理用藥，中國臨床腫瘤學會(Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO)CIT共識專家委員會結合中國國情，在參考國內外相關循證醫學證據以及相關共識和指南的基礎上，於2012年、2013年CSCO會議期間舉行CIT診療中國專家共識研討會，2014年達成共識並製訂《腫瘤化療所致血小板減少症診療中國專家共識(2014版)》，2018年對2014版共識進行修訂，供中國腫瘤科醫師在臨床工作中參考。

概述

CIT是指抗腫瘤化療藥物對骨髓產生抑製機制，尤其是對巨核系細胞產生抑製作用，導致外周血中血小板計數低於正常值的一種最常見的腫瘤治療併發症，是臨床常見的血液學毒性反應。CIT可能造成患者的化療藥物劑量降低、化療時間延遲，甚至終止化療，還可能增加患者的出血風險，從而危及患者生命健康，並影響治療效果、增加醫療費用。當血小板計數<50×10⁹⁹⁹/L時，則有自發性出血的極高危險性。美國一項針對43 995例實體瘤CIT患者的調查顯示，當以紫杉類為基礎、以蒽環類為基礎、以鉑類為基礎、以吉西他濱為基礎時，化療患者CIT的發生率分別為21.9%、37.8%、55.4%和64.2%。結直腸癌、非小細胞肺癌、卵巢癌和乳腺癌患者CIT的發生率分別為61.7%、50.5%、45.6%和37.6%。以紫杉類為基礎、以蒽環類為基礎、以鉑類為基礎、以吉西他濱為基礎化療方案中，血小板計數持續處於75×10⁹⁹⁹⁹⁹/L者以非小細胞肺癌所佔比例最高，為10.7%。

CIT發生的主要原因是化療藥物對巨核系細胞的抑製作用所導致的血小板生成不足和血小板過度破壞。許多化療藥物和聯合化療方案均可出現不同程度的血小板減少，通常在化療後3～4 d出現。血小板計數最低點出現的時間和降低的幅度視所用的化療藥物、劑量、是否聯合用藥以及患者的個體差異和化療次數而不同。即使是同一化療方案，隨著療程的累加，對於同一個患者引起的CIT會越來越嚴重，這主要是由於化療藥物劑量的累積而造成持續骨髓抑製所致。

CIT的診斷和分級

⁹⁹

1．診斷標準：

(1)外周血血小板計數<100×10⁹/L；(2)發病前應有確切的應用某種能引起血小板減少的化療藥物，且停葯後血小板減少所致癥狀與體徵逐漸減輕或血小板計數恢復正常；(3)排除其他可導致血小板減少症的原因，特別是排除所患的基礎病變和合併症後，如再生障礙性貧血、急性白血病、放射病、免疫性血小板減少性紫癜、脾功能亢進和骨髓腫瘤細胞浸潤等；(4)排除使用同樣能夠引起血小板減少的非化療藥物，如磺胺類藥物等；(5)避免以乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid, EDTA)作為檢測樣本抗凝劑所致的假性血小板減少症；(6)患者伴或不伴出血傾向，如皮膚上有出血點、瘀斑或原因不明的鼻出血等表現，甚至出現更加嚴重的器官組織出血跡象；(7)重新使用同樣化療葯後血小板減少症再次出現。

2．CIT分級：

參照美國國立癌症研究所常規毒性判定標準4.03版，同時結合中國國情，對CIT進行分級和出血嚴重程度評估。CIT的診斷和評估見圖1。

▲圖1 腫瘤化療所致血小板減少症(CIT)的診斷和評估

CIT的治療

CIT的治療包括輸注血小板和給予促血小板生長因子，CIT的治療流程見圖2。促血小板生長因子有重組人白細胞介素11(recombinant human interleukin 11, rhIL－11)、重組人血小板生成素(recombinant human thrombopoietin, rhTPO)、TPO受體激動劑羅米司汀(Romiplostim)和艾曲泊帕(Eltrombopag)。目前，在中國大陸只有rhTPO和rhIL－11被國家食品藥品監督管理總局批準用於治療腫瘤相關的血小板減少症，因此，本共識僅討論rhTPO和rhIL－11的臨床應用。證據水準根據牛津大學EBM中心關於文獻類型的5級標準進行分級。

註：rhTPO: 重組人血小板生成素；rhIL－11: 重組人白細胞介素11

對於成人白血病和多數實體瘤患者，當血小板≤10×10⁹/L時，需預防輸注血小板。特別是更易有出血危險的腫瘤，如白血病、惡性黑色素瘤、膀胱癌、婦科腫瘤和結直腸腫瘤等。在進行顱腦手術時，要求血小板計數≥100×10⁹⁹⁹/L(證據水準1a)。

血小板輸注是對嚴重血小板減少症患者最快、最有效的治療方法之一，然而血小板輸注會潛在帶來感染愛滋病及丙型肝炎等獲得性傳染病毒疾病的風險，以及可能出現一些與血小板輸注相關的併發症，患者還可能因產生血小板抗體而造成無效血小板輸注或者輸注後免疫反應。針對CIT的治療，在規範輸注血小板的前提下，有必要使用促血小板生長細胞因子來減少血小板輸注帶來的相關問題。

(二)促血小板生長因子的應用

1．rhTPO：

rhTPO可以減輕肺癌、惡性淋巴瘤、乳腺癌和卵巢癌等實體腫瘤患者接受化療後血小板計數下降的程度和縮短血小板減少的持續時間，減少血小板輸注次數，有利於下一步治療計劃的順利完成。

rhTPO的用藥方法：惡性腫瘤患者因接受化療，其藥物劑量可能引起血小板減少及誘發出血從而需要升高血小板時，對於不符合血小板輸注指征的血小板減少症患者，應在血小板計數<75×10⁹/L時應用rhTPO，可於化療結束後6～24 h皮下注射，劑量為300 U·kg^－1·d^－1，1次/d，連續應用14 d。當化療中伴發白細胞嚴重減少或出現貧血時，rhTPO可分別與重組人粒細胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte－colony stimulating factor, rhG－CSF)或重組人紅細胞生成素(recombinant human erythropoietin, rhEPO)聯合應用。對於上一個化療周期發生過2級以上CIT的患者或出血風險較大的患者，建議給予二級預防治療(證據水準1b)。rhTPO用藥注意事項：在用藥前、用藥中和用藥後的隨訪中，應定期監測血小板計數和血常規。使用過程中應定期檢查血常規，一般1周2次，特殊患者可根據情況隔日1次，密切注意外周血血小板變化，當血小板≥100×10⁹⁹

2．rhIL－11：

rhIL－11可以降低CIT的嚴重程度，縮短CIT的病程，減少血小板的輸注，有利於按計劃需要進行的下一步化療的順利完成。對於不符合血小板輸注指征的血小板減少患者，實體瘤患者應在血小板計數25×10⁹⁹⁹⁹/L以上時停葯(證據水準1b)。

rhIL－11用藥注意事項：(1)rhIL－11會引起過敏或超敏反應，包括全身性過敏反應。(2)腎功能受損患者須減量使用。rhIL－11主要通過腎臟排泄。嚴重腎功能受損、肌酐清除率<30 ml/min者應減少劑量至25 μg/kg。(3)老年患者，尤其是有心臟病史者慎用。Xu等報導，rhIL－11會增加中老年患者心房顫動的發生率，且呈年齡依賴性，>40歲患者有可能發生心房撲動，>65歲患者心房顫動的發病率有所提高。應用時應密切關注患者體重和心、肺、腎功能。

3．咖啡酸片：

咖啡酸片的主要成分為咖啡酸，咖啡酸又名3－(3，4－二羥苯基)－2－丙烯酸，屬於酚酸類化合物，廣泛存在於植物中，是天然、安全的自由基淬滅劑。咖啡酸片的主要作用為通過刺激巨核細胞成熟，增加巨核細胞總數，可有效預防和治療藥物對血小板減少的不良反應，具有抗氧化和抗細胞凋亡的作用，從而升高血小板計數。咖啡酸片可有效預防並減輕化療過程中的骨髓抑製，有利於白細胞和血小板恢復正常。

有學者採用咖啡酸片治療60例淋巴瘤、肺癌、肝癌等患者的CIT，結果顯示，應用咖啡酸後血小板計數恢復至75×10⁹⁹/L的時間明顯縮短。在第2、3個化療周期後服用咖啡酸片，其血小板計數較第1個化療周期結束後明顯升高(均 P<0.001)。每個化療周期結束後，血小板計數明顯降低，但患者在第2個化療周期後服用咖啡酸片，血小板計數下降的趨勢減弱，並在第3個化療周期後血小板計數呈上升趨勢。對60例患者化療後最低血小板計數值進行分析，患者每個化療周期結束後，其血小板計數明顯降低。但患者第2、3個化療周期後服用咖啡酸片，其最低血小板計數均較第1個化療周期明顯升高，改善了患者因化療所致血小板減少的影響，差異均有統計學意義(均 P<0.001)。咖啡酸片的應用方法為3片/次，3次/d，口服。

(三)特殊人群CIT的治療

化療聯合放療(包括同步放化療)，可以提高惡性腫瘤患者的生存率和生存品質，但會增加血液學毒性反應，可能造成血小板急劇降低。有研究顯示，實體瘤患者同步放化療後血小板開始下降時間較早，下降至最低值的時間較單純化療有所提前，且血小板計數下降程度更明顯。實體瘤患者同步放化療後血小板計數下降至≤50×10⁹/L時開始使用rhTPO，血小板恢復所需時間均較單純化療後恢復時間慢。對於化療聯合放療引起的血小板減少要密切關注，重視程度甚至要高於單純化療患者，可參照本共識使用rhTPO或rhIL－11進行治療(證據水準2b)。

2．使用具有心臟毒性化療方案的患者：

rhTPO和rhIL－11的比較分析顯示，rhTPO的不良反應更少，癥狀一般較輕微，且不會誘發心臟問題。

(四)CIT治療注意事項

需做手術者，應根據需要輸注血小板或者使用促血小板生長因子，提高血小板到需要的水準。如血小板計數為75×10⁹⁹/L且無出血者，需考慮使用rhTPO和(或)rhIL－11以達手術要求。

2．血栓的預防和治療：

腫瘤患者發生靜脈血栓栓塞症(venous thromboembolism, VTE)，包括深靜脈血栓(deep venous thrombosis, DVT)和肺血栓栓塞症(pulmonary thromboembolism, PTE)的風險比非腫瘤患者高數倍。對於合併有VTE或者具有VTE高風險的腫瘤患者，在進行CIT治療的過程中，需密切監測血小板計數，並參考《腫瘤相關靜脈血栓栓塞症的預防與治療中國專家指南(2015版)》進行相關預防或者治療。應用rhTPO時，血小板一旦恢復正常，應減量或停用，避免發生VTE。

CIT的預防

二級預防用藥是指對於出血風險高的患者，為預防下一個化療周期再發生嚴重的血小板減少，可預防性應用促血小板生長因子，以保證化療的順利進行。二級預防用藥以預防化療後血小板減少或保證下一次化療能夠足量、按時進行為目的。

1．二級預防使用條件：

⁹⁹⁹/L者，同時滿足以下至少一個出血的高風險因素：①既往有出血史；②接受含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷、蒽環類等藥物化療；③易導致血小板減少的靶向藥物和易導致血小板減少的化療藥物聯用；④腫瘤細胞骨髓浸潤所造成的血小板減少；⑤ECOG體能評分≥2分；⑥既往接受過放療或者正在接受放療，特別是長骨、扁骨(如骨盆、胸骨等)接受放療。

2．二級預防使用方法：

(1)化療結束後1～2 d內開始使用rhTPO和(或)rhIL－11(證據水準2b)。(2)已知血小板最低值出現時間者，可在血小板最低值出現的前10～14 d皮下注射rhTPO，300 U·kg^－1·次^－1，每日或隔日1次，連續7～10 d(證據水準2b)。(3)對於採用GC或GP方案者，可以在本周期化療第2、4、6、9天皮下注射rhTPO，300 U·kg^－1·次^－1(證據水準2b) 。

許多化療藥物導致血小板計數最低值出現的時間和降低的幅度因所用的化療藥物、劑量、是否聯合用藥以及患者的個體差異和化療次數而不同，優化用藥時機可以提高CIT的療效。rhTPO對預防和治療CIT有效。rhTPO的給葯時機取決於化療時間長度和血小板計數最低值出現的時間。對於短程化療和(或)延遲出現的血小板計數最低值，採用化療後給予rhTPO也許已經足夠。但對於長程化療和(或)較早出現的血小板計數最低值，則需要在化療前後早期給予rhTPO，才可能對血小板輸注和血小板計數最低值產生影響。優化rhTPO用藥時機可提高CIT的療效(證據水準2b)。

綜上所述，rhIL－11和rhTPO均為國家食品藥品監督管理總局批準的升血小板細胞因子藥物，應深刻認識並熟練掌握其用藥規範，以確保更安全、有效、合理地應用。隨著新的研究成果的不斷出現，專家委員會將定期更新本共識。

共識專家組成員(按姓氏漢語拚音排序)馮繼鋒(江蘇省腫瘤醫院腫瘤內科)、赫捷(中國醫學科學院腫瘤醫院胸外科)、胡冰(安徽省立醫院腫瘤科)、胡春巨集(中南大學湘雅二醫院腫瘤科)、黃誠(福建省腫瘤醫院胸部腫瘤內科)、黃慧強(中山大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科)、焦順昌(解放軍總醫院腫瘤內科)、李曉玲(遼寧省腫瘤醫院腫瘤內科)、李曄雄(中國醫學科學院腫瘤醫院放療科)、梁軍(北京大學國際醫院腫瘤科)、林桐榆(中山大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科)、劉基巍(大連醫科大學附屬第一醫院腫瘤科)、劉莉(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院腫瘤中心)、劉天舒(復旦大學附屬中山醫院腫瘤內科)、劉文超(空軍軍醫大學西京醫院腫瘤科)、劉曉晴(解放軍第三〇七醫院腫瘤科)、劉雲鵬(中國醫科大學附屬第一醫院腫瘤內科)、陸舜(上海市胸科醫院腫瘤科)、盧鈾(四川大學華西醫院腫瘤科)、馬軍(哈爾濱血液病腫瘤研究所)、馬學真(青島市中心醫院腫瘤科)、馬智勇(河南省腫瘤醫院內科)、秦叔逵(解放軍第八一醫院腫瘤內科)、沈志祥(上海交通大學附屬瑞金醫院血液科)、石遠凱(中國醫學科學院腫瘤醫院腫瘤內科)、湯致強(中國醫學科學院腫瘤醫院藥劑科)、王華慶(天津市腫瘤醫院腫瘤內科)、王健民(海軍軍醫大學附屬長海醫院血液內科)、王潔(中國醫學科學院腫瘤醫院腫瘤內科)、王傑軍(海軍軍醫大學附屬長征醫院腫瘤科)、王琳(解放軍第八一醫院腫瘤內科)、王雅傑(海軍軍醫大學附屬長海醫院腫瘤科)、王哲海(山東省腫瘤醫院腫瘤內科)、吳一龍(廣東省人民醫院腫瘤內科)、徐建明(解放軍第三〇七醫院腫瘤科)、楊衿記(廣東省人民醫院腫瘤內科)、姚陽(上海市第六人民醫院腫瘤內科)、於世英(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院腫瘤科)、張軍一(南方醫科大學附屬南方醫院腫瘤中心)、張明智(鄭州大學第一附屬醫院腫瘤科)、張艷華(北京大學腫瘤醫院藥劑科)、張沂平(浙江省腫瘤醫院腫瘤內科)、張越(吉林省腫瘤醫院中西醫結合科)、周彩存(上海市肺科醫院腫瘤科)、朱軍(北京大學腫瘤醫院淋巴腫瘤內科)