深入解讀腫瘤的發病機制及未來療法展望

大規模高通量基因組學技術的興起就能幫助研究人員理解癌症相關的基因突變，比如從具有相對較低突變負擔的兒童腫瘤到存在數萬個點突變、缺失、插入或大量突變的先天性轉移性癌症，這些研究發現有望幫助研究者將癌細胞與正常細胞進行有效區分。

深入解讀腫瘤的發病機制及未來療法展望

文/T.Shen

幾十年來，腫瘤被視為惡性、不規則生長的組織，其與機體中正常有序的生理系統存在明顯差別，這種觀點就塑造了科學家們治療癌症的方法，如果腫瘤足夠小就能夠有效對其切除，或用放療方法消滅腫瘤，亦或者是使用精確定向的藥物來靶向治療癌症；然而這種觀點一直在不斷變化著，如今科學家們意識到，癌症實際上是一種全身性的疾病，而腫瘤只是宿主機體中的一個組成部分而已。

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到底什麼是正常的？

然而，當研究人員對較小的正常組織進行敏感性新一代測序研究發現，健康組織實際上也是由突變的克隆所拚湊而成的，這一發現或許就會在較大、均質的正常細胞樣本中被偽裝成所謂的「噪音」，而這些正常的細胞通常會作為基因組學實驗中的對照。

2015年，研究者Inigo Martincorena及其同事研究發現，正常日光暴露的皮膚細胞會存在明顯的遺傳損傷負擔，如果在腫瘤活檢中發現四分之一的損傷，其就被認為是驅動癌症發生的基因突變。

三年後，同一研究小組發現，每平方厘米的正常食管組織中含有數十至數百個突變體克隆，而且突變克隆的數量會隨著年齡增長而增加；這些細胞斑塊中有很大一部分都攜帶有Notch1和p53基因的突變，這通常被認為是典型的癌症驅動突變，與此同時，研究者George Vassiliou發現，正常血液實際上也是攜帶不同突變不同克隆的混合體，而且隨著機體年齡增長其會變得越發普遍，而且許多突變被認為是白血病的誘因。

這些研究發現對於癌症診斷和治療具有重要的意義，比如正常組織中驅動癌症突變的存在往往會在基於DNA的液體活檢試驗中提供假陽性的結果，而且會誤導臨床中靶向療法的選擇，研究者發現，Notch1突變在正常食管中要比在腫瘤中更為普遍，這就表明，某些改變或許具有一定的保護作用，這就提出了相關的問題，即如何利用特殊的療法來靶向作用特殊的驅動突變。

這些觀察結果符合關於癌症發展的經典組合模型，比如「Vogelgram」，其中腸道細胞必須聚集一組特定的突變以實現癌症的飛躍，儘管這些突變並不按照一定順序發生，然而2016年來自荷蘭的研究人員Ruben van Boxtel及其同事通過研究發現，儘管組織中存在不同的癌症發生率，但在整個生命過程中，突變會在肝臟、大腸或小腸中以每年約40個的速度不斷積累，相關研究結果表明，隨著時間延續，特定數量遺傳改變的簡單積累會引發關於腫瘤形成和生長特性的諸多問題。

比如，驅動癌症起始和進化的自然選擇性壓力在不同組織類型中也是不同的嗎？有些組織（甚至是人類組織）對突變有較高的耐受性，而有些組織則會消除損傷細胞並控制克隆生長，如果是這樣的話，哪些克隆更能夠對癌症耐受呢？相鄰的克隆在多大程度上會相互製約呢？一旦某個「突變檢查表」被勾選，癌症是不可避免的嗎？等等。

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先天還是後天

宿主環境中的狀況能夠促進或抑製癌症發展的想法並不新鮮，早在20世紀90年代，研究者Mina Bissell及其同事通過研究發現，如果被置於富含層粘連蛋白的三維凝膠培養物的約束環境中，癌細胞將會表現得像正常組織一樣，但當這個穩定的環境被打破時，癌細胞就會轉變為惡性表型，而炎症的促癌作用也是眾所周知的，來自冷泉港實驗室的研究者Mikala Egeblad通過進一步研究指出，中性粒細胞的活化在重新喚醒癌細胞促進其轉移上扮演著非常關鍵的角色。

如今研究人員越來越開始關注實體瘤周圍的微環境，而間質（stroma）是微環境中的重要組分，間質是多種項目的集合，包括癌細胞、多種免疫細胞、成纖維細胞、血管和細胞外基質等，典型的胰腺腫瘤中大約包含10%的癌細胞，其中大部分是由支持或對抗癌細胞的正常細胞所組成。

由研究者Harold Dvorak於1986年提出的癌症是一種「不癒合的傷口」這種概念如今依然廣為人知；值得注意的是，目前研究者將重點從單個癌細胞轉向到了考慮腫瘤微環境的生態學特性；研究者Gerard Evan及其同事最近研究發現，癌前期肺腺瘤中致癌轉錄因子Myc的表達足以誘發炎症、心血管產生以及肺部組織周圍正常免疫反應的抑製作用。

這種快速的間質重塑會驅動良性的限流轉化為侵襲性的癌症，同時關閉Myc則能夠逆轉這些轉變；在健康組織中，Myc在指導對傷口癒合和再生所需的複雜生物學過程中扮演著非常關鍵的作用，這就表明，其在癌症中的異常活性往往會導致正常癒合過程中破壞狀況的再現。

相關研究結果表明，誘發組織加速損傷或炎症的任何因素都會促進腫瘤生長，相反，尋找控制炎症和傷口癒合的方法也會轉化成為有用的治療策略。

免疫系統：是敵是友？

19世紀研究者Virchow首次注意到了腫瘤內部存在免疫細胞的情況，150多年後，研究者James Allison和Tasuko Honjo因其支持免疫檢查點治療發展的開創性工作而獲得了諾貝爾獎。

檢查點抑製劑開發的成功凸顯了科學家們利用適應性免疫系統來識別並攻擊癌細胞的益處，但研究人員對免疫系統在腫瘤開始和進展過程中所扮演的角色知之甚少，特別是免疫監視能夠幫助有效預防症，這一觀點最早是由研究者Paul Ehrlich於1909年提出來的，至今仍是科學家們研究的熱門話題。

儘管這一概念具有很大的吸引力，但目前研究人員缺乏堅實的數據來證明，在癌症發生早期階段，宿主免疫系統能夠主動尋找並破壞流氓細胞，相比之下，有證據表明，免疫系統在促進「悲傷」細胞轉變為惡性細胞上扮演著非常關鍵的角色，尤其是在炎性過程中。

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從微觀到宏觀

機體中更廣泛的生態系統也會影響癌症的生長、轉移及對療法的反應，性激素也能夠驅動多種癌症的進展，同時利用激素阻斷療法就能夠有效靶向作用癌症，比如用於雌激素反應性乳腺癌的他莫昔芬或阿那曲唑，以及攝護腺癌的比卡魯胺和阿比特龍；胰島素樣生長因子（IGF）家族和其受體也會參與多種腫瘤的發生，最明顯的是腸癌，而迄今為止研究人員靶向這些蛋白質的研究並未成功。

儘管晝夜節律可能會影響細胞多個生化過程，不如細胞維持、修復及對癌症療法的反應等，控制晝夜節律的多個基因的擾動會增加動物模型患癌症的風險。

如今微生物組也逐漸成為癌症研究的重要領域，研究者指出，早年間接觸特定的微生物或能保護機體抵禦兒童白血病發生，腸道微生物不僅能夠改變宿主對特定營養物質的攝取，還能夠產生潛在的致癌化合物並操控宿主免疫反應，所有這些都會影響癌症的發生和進展。

癌細胞的代謝取決於宿主所提供的能量和營養物質，如今越來越多的研究證據表明，特定類型的癌症或患有代謝成癮症，其會過度依賴於特定的營養物質，尤其是氨基酸，比如組氨酸、谷氨醯胺、天冬醯胺和絲氨酸等，研究人員也發現，肥胖與癌症之間存在著一定的關聯，儘管後期研究者需要進行更多的研究來理解腫瘤中所發生的代謝改變範圍，但限制關鍵營養物質的獲取或靶向作用特殊酶類或許就有望「餓死」癌細胞。

外泌體如今逐漸成為科學家們研究的熱點領域，這些小型包裝的RNA和其它分子能夠在機體周圍傳遞信息，同時其也會提供一種方法，以便癌症的種子能夠散播在機體遠端部位，從而為後期癌症的轉移選定合適的「土壤」，2012年的一項研究報告指出，來自高度轉移性黑色素瘤的外泌體能夠「教育」健康的骨髓細胞來增強癌症的擴散。

從整體上來看

目前研究人員進行了大量工作來闡明影響癌症生長、擴散和對療法產生反應的複雜生態和進化機制，然而，這些實驗經常會依賴於「死亡」生物學，即研究特定時間點中聚集的腫瘤和組織固定樣本，這些快照信息並不能夠捕捉癌症與宿主之間隨著時間發生的複雜相互作用和選擇性壓力。

由於DNA測序技術和生物信息學的進步，近年來癌症基因組測序的項目呈指數式增長，這些項目收集了數十萬個腫瘤樣本，並能將遺傳異質性解析到單個細胞的水準，但是採取這種以基因為中心的觀點意味著該領域更傾向於隻關注突變，並錯過了在動態環境中自然選擇細胞表型的重要一面。

如今，除了開發靶向作用腫瘤內部突變基因組產物的藥物之外，越來越多的研究證據表明，科學家們在開發操控宿主環境多個方面來使其不太適合癌症生長的療法上存在著巨大潛力，從增強間質細胞驅動健康組織規範化並使得流氓細胞恢復正常，改變患者機體腫瘤微環境的局部酸度，調整飲食並控制機體衛生組及重置生物鐘等等，很多方法都值得科學家們去深入探索。

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【10】No tumor is an island

Dr Kat Arney， Cancer Research UK

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