AASLD2018研究進展丨慢B肝患者治療期間的腎臟安全管理

編者按：在新葯取得成功之前，應用口服核苷（酸）類似物（NA）治療慢性乙型肝炎（簡稱慢B肝）需要長期用藥。當前推薦的一線NA都能有效長期抑製病毒，在這個前提下，人們越來越關注長期用藥的安全問題，希望能給患者更好的疾病管理。從AASLD2018上的最新數據中，我們可以獲得哪些啟示呢？

年齡和合併症增加成為慢B肝管理必須重視的問題

一個擺在大家面前的客觀事實是，慢B肝患者在慢慢變老。如韓國漢陽大學醫學院學者Dae woo Jun等在會上報告（摘要號2150）^[1]，根據對韓國健康保險審查和評估機構資料庫中符合標準的253,002名成人慢B肝病例的數據分析，2007年慢B肝患者的平均年齡為47歲，2016年增加為52歲，65歲以上人群所佔比例從10.4%增加為15.7%。

伴隨年齡增加的是，CHB患者的合併症也在增加。2016年，韓國慢B肝患者中37%合併高脂血症、29%合併高血壓、21%合併骨關節炎、20%合併糖尿病、9%合併骨質疏鬆/骨折、4.8%合併腦血管疾病、2.3%合併慢性腎病，以上數據均較2007年有顯著增加（圖1；結果參考自AASLD2018年會現場展出壁報）。患者年齡老化和合併症增加均可能影響慢B肝的管理，臨床應加以重視。

圖1. 慢B肝患者中並存疾病的患病比例

腎臟安全是NA選擇的重要考量因素

腎臟是機體重要的排泄器官，腎臟安全是選擇NA的重要考量因素，特別是對於已經有腎功能損害或是有腎損害危險因素的患者。這是因為B肝常用藥物如恩替卡韋（ETV）和替諾福韋二吡呋酯（TDF）等都主要或全部以原型從腎臟排泄，可通過不同機制導致腎臟損傷^[2]。另一方面，衰老可導致腎功能下降，高血壓、糖尿病等疾病會對腎臟造成損害，患者的這些基線特徵，也可能影響藥物潛在腎臟毒性的發生或嚴重程度。 ? TDF一些研究報導，在TDF用藥期間有少量病例出現慢性腎小管損傷、eGFR下降和骨礦物質密度下降。另外，有TDF治療期間腎功能損害加重，甚至發生范可尼綜合征的病例報導^[3]。儘管上述不良事件的發生率很低，EASL指南仍然建議，對於TDF治療的所有病例，基線時均應對腎功能進行評估。 ? ETVTDF和ETV長期治療期間少量患者可出現腎功能下降。AASLD指南^[4]指出，現有證據並不說明TDF或ETV治療的B肝患者在腎功能不全、低磷血症或骨礦物密度方面有顯著差異。AASLD2018上，來自韓國漢陽大學醫學院Jae Yoon Jeong等報告的一項多中心、回顧性隊列真實世界研究^[5]（摘要號2090）也顯示，ETV和TDF治療2年後的患者腎臟功能無區別。該研究共納入了1349例初治慢B肝患者，分別使用ETV（531例）或TDF（818例）治療。治療2年後，ETV治療組和TDF治療組的肌酐變化水準差異無統計學意義（-0.1 vs. 0.09 mg/dL， P=0.07），eGFR水準變化差異也無統計學意義（ P=0.24和0.14，使用不同計算方法）。多因素分析顯示，與eGFR水準下降＞25%有關的獨立預測因素有基線白蛋白水準、ALT水準、年齡和應用非甾體抗炎葯。 ? 富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）TAF是B肝一線治療用藥隊伍中的新成員。它最大的優勢或許可稱為「靶向肝臟」。TAF的體外血漿半衰期達90 min，顯著長於TDF的0.4 min，在血漿中更穩定。1b期研究發現，≤25 mg的TAF能達到與300 mg的TDF相似的病毒抑製，但TFV的暴露減少90%以上^[6]。對機制的進一步研究^[7]顯示，TAF能通過多個步驟被肝細胞有效地攝取和活化，使肝細胞內維持高濃度的活性代謝產物替諾福韋雙磷酸鹽（TFV-DP）。在犬體內的葯代動力學研究表明，肝臟能高效攝取TAF，攝取率約65%^[8]。TAF在肝臟中的高效攝取與肝細胞表達的陰離子轉運多肽（OATP1B1和OATP1B3）有關，活化主要由羧酸酯酶1介導^[7]。所以，TAF能直接靶向遞送至肝臟，使得在較低劑量時即可達到相似的抗病毒活性、全身暴露減少，從而腎臟和骨骼毒性下降^[4]。TAF對比TDF治療慢B肝的III期臨床試驗早期48周^[9,10]和96周^[11,12]的結果均顯示，TAF治療期間的腎臟安全數據和骨骼代謝數據都比TDF更好，並且TDF治療的患者換用TAF後，可觀察到如蛋白尿、白蛋白尿、近端腎小管功能和BMD等腎臟和骨骼的安全性指標改善^[13]AASLD2018上公布了研究的144周數據（摘要號381）^[14]。TDF治療3年，肌酐清除率下降的中位數為6.0 mL/min，顯著高於TAF治療（1.2 mL/min）；TAF治療組的eGFR_CG僅有輕微下降（圖2）。同樣，治療3年時，TDF組脊柱和髖關節的BMD下降更加明顯（圖3）。這提示TAF與TDF相比，持續表現出腎臟和骨骼安全性的改善。

圖2. 富馬酸丙酚替諾福韋對比替諾福韋二吡呋酯治療慢B肝全球III期研究144周的eGFR變化

圖3. 富馬酸丙酚替諾福韋對比替諾福韋二吡呋酯治療慢B肝全球III期研究144周的骨密度變化

來自紐西蘭的Edward Gane教授團隊報告（摘要號1225）^[15]，合併CKD2級或以上腎病的51例肝移植術後患者按1∶1隨機分組，接受換用TAF或繼續TDF治療48周。所有患者均取得病毒學應答。TAF組的嚴重不良事件發生率低於TDF組（12% vs. 28%），無患者停葯（TDF組有1例患者因不良事件停葯）。48周治療期間，TAF組患者的eGFR_CKD-EPI增加高於TDF組（3.9 vs 0.2 mL/min/1.73 m²），圖4。TAF治療組的脊柱和髖關節骨密度增加，而TDF組下降（圖5）。

圖4. 肝移植術後患者換用富馬酸丙酚替諾福韋和繼續使用替諾福韋二吡呋酯治療1年的腎功能變化

圖5. 肝移植術後患者換用富馬酸丙酚替諾福韋和繼續使用替諾福韋二吡呋酯治療1年的骨密度變化

而且在基線有嚴重腎功能不全風險因素的患者中，TDF治療和TAF治療的eGFR變化差異和BMD變化差異更加顯著。這說明在這個人群中，換用TAF治療較繼續使用TDF治療可獲得腎臟和骨骼安全數據的改善。TAF在這一高危人群中安全、耐受性好，有效。

對於NA治療時腎功能的監測和患者腎功能安全的管理，歐美指南做出了相應推薦，臨床醫生也可參照藥品說明書執行。主要包括：

? 關於患者監測和評估

所有患者治療前均應評估腎臟風險。

有腎病風險的患者不管使用何種NA治療，或使用TDF治療的所有患者，都應定期接受腎功能監測，包括至少一次eGFR檢測和血磷水準檢測。

? 關於藥物選擇和換藥AASLD指南^[4]建議，就潛在的長期腎臟和骨骼併發症風險而言，在ETV或TDF間沒有偏好。TAF與TDF相比，與更低的骨骼和腎臟異常率有關。根據EASL指南^[3]，60歲以上，或有骨骼疾病（長期使用激素或其他有損骨密度的藥物，有脆性骨折史，骨質疏鬆），或有腎功能異常（eGFR＜60 min/mL/1.73m²，白蛋白尿＞30 mg或中等量蛋白尿，低磷，血透），提示應選擇TAF或ETV，而不是TDF。既往有核苷類藥物（即拉米夫定、替比夫定）暴露的患者應優先考慮TAF。AASLD指南^[4]中指出，如果懷疑TDF相關腎功能不全和/或骨病，應停用TDF，根據任何已知的耐葯情況換用TAF或ETV。EASL指南^[3]中也有類似表述：有發生腎功能損害或骨病風險或有腎臟或骨骼基礎疾病的患者，應根據之前拉米夫定暴露情況，考慮換用TAF或ETV。如果已經應用TDF治療，從更安全長期治療的角度講，可以考慮換用TAF。 ? 關於劑量調整ETV和TDF在腎功能不全（eGFR＜50 mL /min）的患者中，需要調整劑量。在eGFR＜30以及血透人群中，ETV的應用數據很少。TAF在年齡＞65歲、肝功能損傷、腎功能損傷人群中（包括eGFR≥15 mL/min或eGFR＜15 mL/min的血透患者），均無需調整劑量

總結

NA應用於慢B肝的治療已經超過二十年，慢B肝的管理實踐也在一點點優化和一步步拔高中，向著「更好」的方向前行。在NA長期治療過程中，我們不應滿足「整體安全性很好」的現狀，而是應該努力優化診療方案，給予患者更好的保護。腎臟和骨骼安全是慢B肝患者長期治療中的潛在隱患，臨床醫生需加強對這一問題的認識，更全面地思考和評估患者，給予他們更安全有效的管理方案。

參考文獻

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