6月24日上午，在瀋陽召開的2019東北心血管病論壇（NCF）暨中國醫師協會心血管內科醫師分會（CCCP）年會上，大連醫科大學附屬第二醫院楊東輝教授針對抗心律失常藥物（AAD）臨床應用中容易被忽視的一些問題，根據2018年EHRA/ESC/HRS/APHRS共識中的重點內容，結合自己豐富的臨床經驗，作了專題報告。
楊東輝教授在大會上作報告。
一. AAD的臨床適應證
在使用AAD時要權衡用藥的有效性、安全性，是否存在有證據的臨床獲益。目前AAD的適應證主要包括以下幾方面：（1）緩解癥狀；（2）處理各種心動過速及各種心律不齊所致的失同步性，改善血流動力學狀況；（3）防止各種心律失常演變為惡性心律失常：（4）預防ICD電風暴；（5）有抗凝指征的患者應用AAD後仍需抗凝治療。
二. AAD的傳統分類及局限性
AAD傳統的四類分類法過於簡單化，AAD藥理機制和心律失常發病機制均較為複雜，傳統分類對用藥的指導性差，而且分類沒有涵蓋全部AAD。AAD的傳統分類是基於對離子通道的作用，並不是抗心律失常藥物本身的分類，因為大多數AAD存在多重作用，而且對離子通道的作用是基於正常心臟組織，在不同急慢性病理生理狀態下的作用存在差異。此外，動作電位的延長機制複雜，有鈉、鉀、鈣等多通道參加，故AAD傳統分類具有較大的局限性。
近年提出新的AAD分類，將藥物分為8類32種，比較複雜，較少應用。
三. AAD選擇需注意的臨床安全問題
（一）與吸收、分布和代謝相關的問題
1. 一些AAD口服的生物利用度不高，在進食時服用可增加生物利用度，如決奈達隆。
2. 胺碘酮、地高辛、氟卡胺、普羅帕酮不能被血液透析出。
3. 脂溶性β受體阻滯劑（比索洛爾、卡維地洛、美托洛爾、普萘洛爾）主要由CYP2D6代謝，有肝功能損害的患者，其生物利用度會增高，半衰期延長。
4. 利多卡因的半衰期較短（1.5~2小時），有肝功能損害或肝血流緩慢的患者，其半衰期會延長。
5. 胺碘酮抑製P-糖蛋白、CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4，可增加地高辛、氟卡胺和華法林的血葯濃度。
6. 新型口服抗凝葯（NOAC）與P-糖蛋白或CYP3A4相互作用，地爾硫卓、維拉帕米、決奈達隆可增加NOAC濃度，特別是增加達比加群的濃度。
圖1. NOAC與常用AAD的相互作用。
（二）已患基礎心臟病的患者AAD選擇
1. 針對各種心肌病、左心功能不全、心肌梗死、心肌缺血等結構性心臟病，避免使用IA、IC、III類AAD，除外胺碘酮、索他洛爾。
2. 左室肥厚（≥1.4 cm）者，避免應用IA、IC、III類AAD，除外胺碘酮、索他洛爾、決奈達隆、雙異丙吡胺。
3. 雙異丙吡胺與β受體阻滯劑聯合，可用於改善梗阻性肥厚型心肌病患者的癥狀，房顫患者慎用。
4. 對於先天性心臟病，特別是病情複雜的先天性心臟病患者，對AAD耐受性差，缺乏臨床安全性和有效性證據。
（三）已存在心動過緩或傳導障礙的患者AAD選擇
1. 所有AAD均有可能抑製竇房結功能或導致房室傳導障礙，對有暈厥病史或已存在竇性心動過緩或房室傳導異常的患者，啟動AAD要謹慎。
2. 已存在癥狀性心動過緩的患者，啟動AAD之前需要植入永久性起搏器，IA、IC類AAD可能提高起搏閾值。
3. QRS波時限>130 ms時，謹慎或避免使用IC類AAD。
（四）腎功能不全的患者AAD選擇
在常用的AAD中不少藥物受腎功能影響，但利多卡因、胺碘酮基本不受影響，故在腎功能不全的患者中可以比較安全地使用。普羅帕酮的作用受到腎功能一定影響，在慢性腎病患者中應慎用，密切監測。
（五）孕產婦的AAD選擇
1. 以物理方法興奮迷走神經、食管心房調搏、直流電復律、腺苷注射是安全的。
2. β受體阻滯劑、維拉帕米、地爾硫卓和地高辛在美國FDA妊娠安全性分類中均為C類（獲益可能超過風險），但阿替洛爾除外（D類，存在風險的陽性證據）。
3. 以上藥物無效時可選擇普魯卡因胺或普羅帕酮。
4. AAD治療失敗的患者，可以考慮導管消融治療（低射線或無射線）。
5. β受體阻滯劑通常用於有心血管疾病的孕婦，但有可能引起胎兒宮內發育遲緩，推薦在妊娠20周後監測胎兒生長情況。
6. 胺碘酮用於治療致命性心律失常，或在其他治療禁忌時使用。
7. β受體阻滯劑、地高辛、維拉帕米在乳汁中水準很低，被認為是無害的。
（六）AAD的致心律失常作用
1. IA、IC類AAD有導致顯著竇性心動過緩、竇房傳導阻滯的風險，罕見，除非患者已有竇房結病變。
2. IA、IC類AAD有導致高度房室傳導阻滯的風險，罕見。
3. 奎尼丁和其他IA類AAD在轉復房顫過程中可能使之演化為房撲伴快速心室率，罕見。
4. 氟卡胺和普羅帕酮在轉復房顫過程中可能使之演化為房撲伴1:1房室傳導阻滯+QRS波增寬，發生率3.5%~5%。
5. 奎尼丁和IA類AAD、伊布利特、多非利特、索他洛爾、胺碘酮有導致尖端扭轉性室速（TdP）的可能。
6. 所有AAD均有導致室速、室顫的風險，罕見，除非患者已有左室功能障礙或心力衰竭。
容易出現AAD致心律失常作用的其他因素
1. 女性（女性:男性，2:1~3:1，睾酮具有調節復極的作用）；
2. 低鉀血症（血鉀<3.5 mmol/L）、低鎂血症（血鎂<1.5 mg/dl）；
3. 細胞外鉀快速增加；
4. 心動過緩（心率<60次/分）；
5. 應用延長QT間期藥物轉復房顫後；
6. 起搏；
7. 洋地黃治療；
8. 快速靜脈注射延長QT間期的藥物；
9. 獲得性或先天性QT間期延長；
10. 亞臨床先天性長QT綜合征（LQTS）；
11. 離子通道基因多態性變化。
（六）AAD啟動後患者的隨訪
1. AAD啟動及患者隨訪
（1）啟動AAD之前需要與患者進行良好的溝通，告知應用AAD的主要目的是改善癥狀，減輕心律失常負荷，並告知潛在的不良反應。
（2）經過患者的知情同意才能保證用藥的依從性。
（3）定期隨訪的項目必要含有心電圖檢查、患者基礎疾病評估，以及根據不同AAD特點所必要的實驗室檢查。心電圖要重點關注心率、PR間期、QRS波及QTc間期。
圖2. AAD致心律失常的處理。
2. 胺碘酮的不良反應
靜脈應用胺碘酮有導致肝損害、靜脈炎、低血壓、緩慢性心律失常的風險；長期口服胺碘酮有可能導致甲狀腺功能異常、肝損害、肺毒性、視神經損傷、角膜沉澱、皮膚色素沉著等。
如何看待胺碘酮與QT間期延長？長期應用胺碘酮有可能明顯延長QT， 但卻很少誘發TdP。胺碘酮使各層心肌細胞復極均一性延長，故沒有引起折返性心律失常的必要基礎。對於胺碘酮較少誘發TdP的另一個解釋是其抑製了最終引發心律失常的生理性晚鈉電流。不過，使用胺碘酮時仍然要警惕低鉀和心動過緩。
四. 臨床常見心律失常的用藥選擇
（一）預激綜合征伴房顫
1. 不規則預激性心動過速（通常是房顫伴旁路前傳）且血流動力學不穩定時，應選擇緊急心臟電復律。
2. 對於房顫患者，AAD如伊布利特、普魯卡因胺、普羅帕酮或氟卡胺等，其主要作用是防止經旁路的快速傳導，因而應優先選用，即使不能恢復至竇律。
3. 禁忌應用鈣通道阻滯劑（維拉帕米/地爾硫卓）、β受體阻滯劑和地高辛靜脈給葯。
4. 對預激性房顫患者，應用胺碘酮並不安全。
5. 針對旁路，建議儘早導管消融治療。
（二）室早和非持續性室速的AAD選擇
1. 已經或可能誘發心動過速性心肌病的高負荷室早或非持續性室速患者，導管消融是一線治療。
2. β受體阻滯劑和非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（CCB）可用於癥狀性室早患者。
3. 普羅帕酮、氟卡胺、雙異丙吡胺可用於無器質性心臟病的高負荷癥狀性室早患者。
4. 無癥狀室早患者不建議應用AAD。
（三）ICD置入後的AAD選擇
為減少ICD植入後的放電，可選擇胺碘酮+β受體阻滯劑、β受體阻滯劑、索他洛爾+β受體阻滯劑、索他洛爾或導管消融術。
五. 小結
在報告的最後，楊東輝教授對講座的主要內容作了以下總結。
（1）β受體阻滯劑是唯一有循證醫學證據能夠預防致命性室性心律失常和心源性猝死的AAD。
（2）需要時刻警惕AAD用藥安全，個體化評價患者應用AAD的危險分層，個體化選擇AAD，啟動AAD後製訂合理監測方案。
（3）導管消融是大部分快速性心律失常的安全有效的治療手段。
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