太平洋試驗證明IMFINZI顯著延長三期肺癌患者生存！

（文）一節生薑

· 三期非小細胞肺癌患者接受IMFINZI維持治療，中位無進展生存從5.6個月提高到17.2個月，總生存期也顯著增加。

· 治療3年之後，IMFINZI組40%患者沒有發生遠端轉移，配合手術等有望實現臨床治癒。

· IMFINZI是新型PD-L1抑製劑，對膀胱癌、惡性間皮瘤等也有療效，期待免疫治療為更多患者帶來新希望。

如果說癌症是眾病之王，那肺癌就是王的皇冠。在中國，每年有73萬新發肺癌病例，有61萬死亡病例，發病率和死亡率都位居榜首[1]。在美國，每年肺癌死亡人數竟然比排名第二至第四的癌症加起來還多[2]！

晚期的肺癌患者依靠治療帶來延長生命的希望；早期患者可以通過手術切除病灶，加上其他治療手段以期痊癒。而沒到晚期卻又無法進行手術的患者，他們理論上雖然有被治癒的希望，但是希望從未降臨，只能眼睜睜看著明天和晚期癌症哪一個先來。

1990年之前，這些患者只能接受放療，5年生存率只有5%；1990年發生了一次革命，通過放、化療聯合治療，5年生存率提高到了17%。但是，此後近30年的時間裡，雖然有其他各種嘗試，但是治療效果毫無提高，患者再也看不到一絲光線。

IMFINZI （通用藥名Durvalumab）的出現，給這些無法手術的III期肺癌患者，帶來了希望之光。

（一）IMFINZI是個什麼葯？

IMFINZI是一款新型PD-L1抑製劑，作為通常所說的腫瘤免疫治療，可治療多種癌症。

IMFINZI能獲得批準治療肺癌，是因為一個名為「PACIFIC（太平洋）」的臨床試驗，試驗結果首先發佈於2017年的歐洲腫瘤內科學會年會，並同時發表於《新英格蘭醫學雜誌》[3]。

圖：在WCLC 2018大會上，國際肺癌治療專家、香港中文大學醫學院Tony Mok(莫樹錦)教授說：「對於癌症患者來說，最為至關重要的就是希望！」而太平洋臨床試驗，就是一個給患者帶來希望的研究。

在這個試驗中，IMFINZI用來維持治療無法進行手術切除的III期非小細胞肺癌。

作為對照組的常規治療就是1990年之後一直在用的同步放化療，在放化療之後，就等著疾病發生進展。當然，這個等待也不是太久，一般幾個月後病情就惡化了。患者在放化療之後，從入組到臨床試驗，到病情發生惡化這段時間，叫疾病無進展生存期（PFS）。

但是，如果患者在放化療後接受了IMFINZI的維持治療，PFS就可以從5.6個月提高到17.2個月，也就是總體上病情惡化的時間幾乎比對照治療晚來了一年。

IMFINZI不但提高了患者的PFS，同時也沒有增加治療所帶來的副作用，因此，美國NCCN肺癌治療指南很快進行了更新，把IMFINZI治療推薦為對III期患者的常規治療。2018年2月，IMFINZI獲得美國FDA批準，用於治療手術不可切除的III期非小細胞肺癌，在患者接受放化療之後使用。

請注意，雖然有好幾款免疫治療抗體藥物，IMFINZI是目前唯一一個獲得批準用於III期患者，也就是唯一一個有可能讓這些患者獲得治癒的藥物。

可以說這個「太平洋」臨床試驗，產生的是太平洋風暴，直接掃蕩向癌細胞。

（二）「太平洋」的最新OS數據

雖然「太平洋」臨床試驗已經成功地讓IMFINZI獲得FDA批準，但是之前的結果尚不完美！為什麼這麼說呢？

因為判定一個癌症藥物到底有沒有治療效果，金標準是看患者的總生存（OS）是否得到延長。而一個藥物PFS過關，並不一定意味著OS就能過關，比如說有的藥物可能推遲了癌症病情進展的出現，但是一但病情進展，有可能患者健康狀況就急劇發生惡化，最後患者總生存時間不見得能獲得延長。

IMFINZI憑著一個PFS數據搞定FDA，並不是FDA把標準放寬了，而是在猖狂的癌症面前，FDA展示出了更大的靈活性，希望癌症患者早日能用上新葯，畢竟快30年這類肺癌都沒有新的治療方法。如果要等著OS數據再批準，那需要等更長時間，很多不是晚期的患者都要拖到晚期，根本就會失去治癒的機會！

當然，FDA使用這種近似「先上車、再補票」的靈活性，也是需要依靠經驗來做出判斷的，沒有OS的結果雖然不完美，但是相信完美的「太平洋」風暴遲早會來臨。

在剛剛舉行的2018年「世界肺癌大會」（WCLC）上，「太平洋」臨床試驗的OS數據終於公布了，研究結果也同步發表在《新英格蘭醫學雜誌》上[4]。

圖： 美國H. Lee Moffitt 癌症中心及研究所的Scott Antonia 教授做了大會報告。

從數據上看，對照組中位數OS是28.7個月，而IMFINZI治療組生存結果太好，簡直是「爆表」！截止到這次數據收集的時候，IMFINZI治療組都沒有達到中位數OS，目測至少有40個月左右！從目前的結果上看，IMFINZI治療已經明顯提高了生存率，把患者的死亡風險降低了32%！

發表的結果裡有兩個時間點的生存率。在12個月的時候，IMFINZI組生存率是83.1%，對照組75.3%，領先7.8個百分點；在24個月時候，IMFINZI組生存率是66.3%，對照組55.6%，領先增加到10.7個百分點，可見，隨著時間的延長，IMFINZI治療帶來的效果越來越明顯。

圖：期待已久的OS數據，終於投影到螢幕上了！

生存率提高10個百分點，意味著每年可以挽救成千上萬的生命。以中國為例，每年有70萬肺癌患者，其中應該有15～20萬患者屬於無法手術的III期非小細胞肺癌，所以每年能夠直接獲益生存的，將是1.5～2萬人。不僅如此，當一個患者獲益，得到拯救的就可能是一個家庭！

臨床試驗關注的是生存獲益，但是免疫治療帶來的應該不只是讓更多的患者活著。看看「太平洋」臨床試驗分別發表在去年ESMO和今年WCLC的PFS數據：

從圖上看出來，在去年數據出來之後，對照組PFS有一個明顯的下沉，但是IMFINZI基本保持著平穩的橫線，意味著去年病情沒有惡化的患者，今年仍然是很不錯滴。

從最新的數據上看，在治療3年之後，IMFINZI組患者有40%左右不僅沒有死亡，也沒有發生遠端轉移。同樣一個數據，對照組只有20%左右，這差距是一倍。

這些能夠獲得長期生存的患者，即便還有病灶，也只是在局部，如果能進行根治手術，把病灶完完全全切除，就能獲得臨床治癒！

所以，OS只是IMFINZI免疫治療的小目標，治癒才是真正的目標！

（三）風暴尚未過去，一切都才開始

除了用來作為III期非小細胞肺癌的維持治療，IMFINZI還被批準了用於膀胱癌的治療。在WCLC會議上，有一項二期臨床試驗的結果表明，IMFINZI也有希望用來治療惡性間皮瘤。

為了優化IMFINZI的治療效果，已經獲批的肺癌維持治療，還在進行更多的研究。雖然IMFINZI的適應症不受PD-L1表達量的限制，但是對OS數據的分析發現，PD-L1表達量高的患者獲益更多。鑒於放療和不同的化療都能不同程度地影響PD-L1表達量，未來可能需要優化誘導治療的方案，尤其是對於基線PD-L1表達比較低的患者。

IMFINZI維持治療的時間是一年，在停葯之後，部分患者病情發生進展，如何解決這個問題呢？有一個「大西洋試驗」（ATLANTIC）已經展開，研究的就是IMFINZI二線及後線治療。

在WCLC會議上，已經有最新的數據出來，雖然入組進行治療的患者還不多，目前才有40人，但是已經有7名再次使用IMFINZI的患者病情出現了客觀緩解，其中兩人還是完全緩解。值得一提的是，對IMFINZI二次治療發生客觀緩解的患者，都是沒有EGFR、ALK基因突變的。

「大西洋試驗」對應的是IV期肺癌患者，而有一個SAKK16/14臨床試驗，則是可以接受手術的III期肺癌患者。這個試驗剛剛開展，患者在手術前接受的新輔助治療，包括3個療程的化療和兩個療程的IMFINZI免疫治療，在術後, 患者繼續接受一年的IMFINZI治療。從目前的結果看來，治療沒有明顯的毒副作用，可以順利開展試驗入組更多的患者。

IMFINZI沒有停止在「太平洋」，還有「大西洋」！「太平洋」的風暴不會一下子就把癌細胞吹跑，但是，癌細胞確實是遭遇了30年一遇的風暴。

並且，風暴尚未過去，一切才都開始。