女性健康用藥Elagolix有望成為「重磅炸彈」

子宮內膜中雌激素水準的降低使elagolix能被用於治療子宮內膜異位症所致的疼痛，已經獲準。

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作者：許關煜、李敏華

Elagolix（艾拉戈利）是一種短效促性腺激素釋放激素（GnRH）拮抗劑，Elagolix針對下丘腦GnRH的生物學靶點，通過阻斷GnRH，可以快速可逆、劑量依賴性地抑製性腺的分泌，從而抑製性激素，如雌二醇，黃體酮和睾酮的循環水準。子宮內膜中雌激素水準的降低使elagolix能被用於治療子宮內膜異位症所致的疼痛，已經獲準。它也正在被開發用於治療女性子宮肌瘤，還曾經被研究用於攝護腺癌和攝護腺肥大的藥物，不過相關開發已經停止。它由Neurocrine生物科學公司在多年前發現，通過與艾伯維公司緊密合作取得了豐碩成果。迄今為止，已經在40多項臨床研究中進行了研究，共計有超過3700名受試者接受治療。其用於管理子宮肌瘤的elagolix的III期研究正在順利進行中。

治療子宮內膜異位症相關的疼痛適應症已獲準

7月24日，艾伯維公司宣布，美國FDA批準Elagolix，商品名Orilissa，從而它成為首個也是唯一一個口服非肽類小分子促性腺激素釋放激素（GnRH）受體拮抗劑。該葯通過與腦垂體中的GnRH受體競爭性結合來抑製內源性GnRH信號傳導，使性激素、雌二醇和黃體酮的血葯濃度降低，是專門為患有中度至重度子宮內膜異位症疼痛的女性開發。FDA給予Orilissa優先評審待遇，它是FDA最近10餘年來批準的第一個用於治療子宮內膜異位症中度至重度疼痛的口服治療葯，計劃於2018年8月初在美國零售藥店銷售。

由於其非肽小分子性質及其口服活性，Elagolix被稱為「第二代」GnRH調節劑。和較老的GnRH拮抗劑（多肽類和第一代GnRH調節劑）不同，它不是GnRH類似物，在結構上與GnRH沒有相關性。Orilissa是第一個也是目前唯一第二代和口服有效的GnRH調節劑，每月治療花費約850美元。

子宮內膜異位症是最常見的婦科疾病之一。據估計，在全球範圍內，多達1.76億女性遭受此症困擾。在美國每10名育齡婦女中就有一人患有這種疾病。國內數據顯示，在女性人群中子宮內膜異位症的發病率約為10％，痛經的婦女中有40％-60％是此病所致。而在不孕的婦女中，由子宮內膜異位症引起的為20％-30％。患者為明確診斷往往需要多方求醫，時間甚至長達6~10年。

之前子宮內膜異位症治療通常以口服避孕藥、非甾體類抗炎葯（NSAIDs）、阿片類藥物和激素療法等療，這些藥物對某些女性有效，但很少有特別適用於子宮內膜異位症的治療。更多病例進行手術乾預（例如，剖腹手術、腹腔鏡檢查或子宮切除術），並且無法治癒所有患者。子宮內膜異位症通常以慢性盆腔疼痛為特徵，可影響女性的日常活動。患有子宮內膜異位症的婦女可能需要接受多種醫學治療以尋求緩解疼痛。

Elagolix的這項批準為醫師提供了一種新的治療方案，可根據女性特定類型和子宮內膜異位症疼痛的嚴重程度進行治療。

在所開展的一項最大規模子宮內膜異位症III期研究計劃中，兩項重複研究數據均支持該一批準決策，研究評估了近1700名患有中度至重度子宮內膜異位症疼痛的女性。臨床試驗數據顯示Orilissa顯著減少了三種最常見類型子宮內膜異位症疼痛：月經骨盆疼痛、非經期骨盆疼痛和性交疼痛。在第3個月，與安慰劑組相比，服用Orilissa 150 mg每日一次和200 mg每日兩次治療的女性患者的月經疼痛和非經期骨盆疼痛應答（顯示效果）者比例較高。經歷月經疼痛和非經期骨盆疼痛減少而沒有增加鎮痛葯（NSAIDs、阿片類）使用者被定義為應答者。

在第6個月，Orilissa治療組在月經疼痛和非月經骨盆疼痛方面與安慰劑相比顯示自基線更大的中位值降低。III期研究中也使用數字評定量表（NRS）對其子宮內膜異位症疼痛進行每日自我評估，每日服用Orilissa 150 mg一次，每日服用200 mg兩次，與安慰劑組相比在第三個月NRS評分比基線顯著（p <0.001）降低。臨床試驗數據還表明，與安慰劑組相比，服用Orilissa 200 mg每日兩次的女性第三個月的性交疼痛從基線顯著下降。

推薦的Orilissa持續使用時間為150 mg每日一次最多24個月，200 mg每日兩次最多6個月，因為它會導致骨礦物質密度（BMD）劑量依賴性降低。BMD損失隨著使用持續時間的增加而增加，並且在停止治療後可能不是完全可逆的。對於中度肝功能不全的女性，推薦劑量為150 mg，每日一次，最長可達6個月。建議每天在同一時間口服，隨或不隨食物。

治療子宮肌瘤研究獲得積極結果

8月22日，艾伯維公司發布了Elagolix在子宮肌瘤患者中的III期延伸研究的最終結果。研究表明，經過一年治療，Elagolix加低劑量激素治療減少了月經出血，近88％女性表現出臨床應答。艾伯維計劃於2019年提交用於子宮肌瘤的申請。

大多數女性在生命的某個階段會出現子宮肌瘤，其中1/4會出現嚴重的疼痛癥狀，以及月經外陰道出血。這些因素加在一起可能導致貧血。國內最新統計資料表明，子宮肌瘤在30歲~50歲的女性發病率約30%，在子宮內潛存有大小不同、數目不等的肌瘤。

現有的子宮肌瘤治療方法包括手術、消融、超聲波、口服避孕藥、孕激素、擇性孕激素受體調節劑或GnRH激動劑——但這些手段通常不能達到滿意效果。因此，子宮肌瘤的女性急需有新的醫療選擇。

艾伯維的延伸研究提供了另一層面數據，以支持2019年提交的Elagolix用於這一適應症的申請，並有助於將該葯在其它可用的手術和醫療乾預措施中獨樹一幟。

在這項為期12個月的延伸研究之前，艾伯維已經完成了兩項關鍵性的III期臨床試驗，其中68.5％和76.2％女性分別在6個月內達到了臨床應答。

市場的殷切期待

子宮內膜異位症和子宮肌瘤都是大多數女性的終身疾患，對患者生活品質有很大影響。市場的殷切期待此類藥物。Elagolix市場前景尤被看好。近年全球醫藥健康領域權威性行業顧問及市場調研機構發布的重磅藥品預測中，Elagolix均不約而同赫然在目，預計的年銷售額超過10億美元[12.1億美元、14.88（2022年）]

日前，投資銀行Leerink的Geoffrey Porges預測，2020年實現Elagolix用於子宮肌瘤，在這一適應症準之後，2023年它的總銷售額可達到17億美元。

另外，艾伯維將不必擔心來自艾立建的孕激素受體調節劑Esmya（Ulipristal Acetate，醋酸烏利司他）的競爭，該公司於今年8月21日收到FDA回復函，出於對該葯安全性的擔憂它未能獲得批準。在歐洲，上市後報告有4例嚴重肝損傷，其中3名患者最終接受肝移植。

另外還有幾個藥物。如由Kissei製藥公司和ObsEva開發用於治療子宮肌瘤、子宮內膜異位症和子宮腺肌病的Linzagolix（代號KLH-2109，OBE-2109）也是一種小分子非肽，口服活性GnRH拮抗劑，正處於臨床開發階段。6月下旬，ObsEva SA發布Linzagolix治療EMs相關疼痛IIb期臨床的12周積極數據。不過，linzagolix的市場潛力遠不如Elagolix。

該治療領域已經獲準的拜爾公司的Visanne（dienogest，地諾孕素）（孕激素拮抗劑）、艾伯維公司的Leuplin[黃體生成素釋放激素（LHRH）類似物]的價值都無法與Elagolix比擬的。