口腔健康狀況不佳可能會導致阿爾茨海默症!

長久以來，阿爾茨海默症一直都折磨著全人類的身心，全球患有阿爾茨海默症的有超過 3000 萬人，然而不幸的是，我們暫時還沒有找到治癒的方法，只能通過藥物緩解病症。成千上萬的研究人員投身於阿爾茨海默症的研究中，希望找到疾病背後的元兇，1 月 23 日發表在 Science Advances 上的一項研究提供了新思路，口腔健康狀況不佳可能是導致阿爾茨海默症發生的一個風險因素。

目前尚不清楚牙齦疾病和阿爾茨海默症的因果關係，許多患有阿爾茨海默病的患者無法照顧好自己的牙齒。近來，一項私人贊助的研究證實，引起牙齦疾病的細菌不僅僅能在阿爾茨海默症患者的口腔中被發現，而且還存在於他們的大腦中。該研究還發現，口腔細菌會引起小鼠大腦出現阿爾茨海默症的典型解剖學變化。

圖 | 一項新的研究發現，良好的口腔衛生可以幫助預防阿爾茨海默症（來源：Science Advances）

這項顛覆性的研究表明微生物感染可能與阿爾茨海默症發生有關。但是，儘管一些科學家們支持這個觀點，但他們還是不能完全信服新研究中指出的牙齦卟啉單胞菌就是阿爾茨海默症的罪魁禍首。「我完全理解這種微生物可能是一個促成因素。但是我不太相信它會導致阿爾茨海默病。」哈佛大學附屬馬薩諸塞州總醫院（MGH）的神經生物學家 Robert Moir 說道，他曾認為阿爾茨海默症患者大腦中的β-澱粉樣蛋白斑塊是一種防止微生物入侵的防禦機制。

這項新研究由舊金山的生物技術創業公司 Cortexyme Inc. 贊助。其聯合創始人 Stephen Dominy 是一名精神科醫生，曾在 20 世紀 90 年代，他就開始對阿爾茨海默症可能具有傳染性的想法產生了興趣。當時，他正在加利福尼亞大學舊金山分校治療愛滋病患者。一些患有愛滋病的阿爾茨海默氏症患者在服用抗病毒藥物後，阿爾茨海默症癥狀得到了緩解。接著，Dominy 開始了一項在已故阿爾茨海默症患者的腦切片中尋找牙齦卟啉單胞菌的項目。在他的猜想得到初步證實後，他與企業家 Casey Lynch 一起創辦了這家公司，Casey Lynch 研究生階段也曾研究過阿爾茨海默症。

通過與歐洲，美國，紐西蘭和澳大利亞的實驗室合作，Cortexyme 團隊證實，在已故阿爾茨海默症患者的腦切片中的確存在牙齦卟啉單胞菌的足跡，同時他們還在患者的脊髓液中檢測到牙齦卟啉單胞菌 DNA 的存在。在 50 多個阿爾茨海默症患者的大腦切片樣本中，有超過 90％的切片樣本都被發現存在 gingipains 酶的痕跡，這種酶由牙齦卟啉單胞菌分泌，具有毒性。gingipains 酶越多，大腦切片中的阿爾茨海默病相關蛋白 tau 和泛肽水準就越高。與此同時，同樣規模的對照組（非阿爾茨海默症患者）大腦切片則具有較低水準的 gingipains 酶，阿爾茨海默症相關蛋白也更少。

為了探究這種細菌是否真的能引起阿爾茨海默症，研究小組每隔一天用牙齦卟啉菌擦拭健康小鼠的牙齦，持續 6 周以建立感染模型。接下來，他們在小鼠大腦中檢測到了牙齦卟啉菌，與此同時，他們還發現神經元出現壞死，β澱粉樣蛋白高於正常水準。在細胞實驗中發現，gingipains 酶會破壞 tau 蛋白質。Tau 蛋白是一種腦蛋白，在阿爾茨海默症患者中常形成纏結。而 Tau 蛋白損傷可能會刺激纏結的形成。

圖 | 阿爾茨海默症患者腦組織中的β-澱粉樣蛋白（綠色）和牙齦卟啉單胞菌（紅色）S. DOMINY 等，SCIENCE ADVANCES 5，（2019）（來源：Science Advances）

研究人員在動物實驗中發現，一種能結合 gingipains 酶的藥物比普通抗生素清除牙齦卟啉單胞菌的效果更好，還能減少β-澱粉樣蛋白的產生和神經退行性的發生。Dominy 說，通過靶向 gingipains 酶可能可以阻斷該酶為細菌提供的營養物質以及其他分子。該公司表示，在志願者進行的初步測試中，類似的藥物似乎是安全的，並且 9 名阿爾茨海默症患者接受藥物後，顯示出認知能力改善的跡象，並表示一項規模更大的研究定於今年開始。

儘管該論文提到了「因果關係的證據」，但 Dominy 進一步用實驗表明「牙齦卟啉單胞菌會引起阿爾茨海默症」。他和 Lynch 還注意到，2018 年 10 月由伊利諾伊大學芝加哥分校團隊在 PLOS ONE 上發表的一項研究也發現，牙齦卟啉單胞菌造成的口腔感染可導致小鼠腦內澱粉樣蛋白的積聚和神經變性。

哥倫比亞大學的神經學家 James Noble 評論道，Cortexyme 開展的這項研究是迄今為止在阿爾茨海默症患者大腦中發現牙齦卟啉單胞菌的同類研究中規模最大的，而且它的「研究設計很全面」。James Noble 主要從事牙周病與阿爾茨海默症之間聯繫的相關研究。「這些想法儘管很新奇，但它們似乎越來越有吸引力。」

除了牙齦卟啉單胞菌，在阿爾茨海默症患者的大腦中還發現了其他病原體，其中包括可引起萊姆病的螺旋體細菌和一些皰疹病毒。MGH 的 Moir 和 Rudolph Tanzi 已經證明，大腦中的β-澱粉樣蛋白能通過與入侵物結合，從而保護小鼠免受細菌和病毒感染。他們認為，這種保護機制過激會導致阿爾茨海默症標誌性澱粉樣蛋白斑塊的積聚。

Moir 認為牙齦卟啉單胞菌可能是多種導致β-澱粉樣蛋白累積和神經炎症發生的病原體中的一種。但他也懷疑細菌或其毒素是否可以可以直接導致阿爾茨海默症，這主要是因為近年來牙周病相關的其他研究並未總是與阿爾茨海默症有關。

紐約市非營利性阿爾茨海默症藥物發現基金會的神經科學家和首席科學官 Howard Fillit 表示這項研究令人印象深刻，他說：「他們做了很多不同的實驗，來確定 gingipains 酶是阿爾茨海默症的藥物靶點。我認為這值得他們繼續深入研究，我很高興他們正在開展臨床試驗。」

美國患有牙齦疾病的的人幾乎佔美國成年人口的 50％，如果這些發現經得住檢驗，那麼是否意味這些人都會患阿爾茨海默症？當然不是。不過，如果健康人想要降低患阿爾茨海默症的風險，Noble 表示，「我們能做的只是：刷牙和用牙線。」